苯并异硒唑酮修饰亚硝脲类化合物合成及其应用制造技术

本发明专利技术涉及苯并异硒唑酮修饰亚硝脲类化合物及其应用。本发明专利技术的苯并异硒唑酮修饰亚硝脲类化合物如通式I所示。本发明专利技术的苯并异硒唑酮修饰亚硝脲类化合物具有优良的抗肿瘤活性，可广泛用于制备抗肿瘤药物。

Synthesis and application of benzoxazine modified nitrosamines

The invention relates to a benzoxazine modified urea nitrosamine compound and an application thereof. The present invention relates to a benzoxazine modified urea like compound, as shown in general formula I. The invention has the advantages of excellent antitumor activity, and can be widely used for preparing antitumor drugs.

【技术实现步骤摘要】
苯并异硒唑酮修饰亚硝脲类化合物合成及其应用
本专利技术涉及一种苯并异硒唑酮修饰的亚硝脲类化合物制备方法和应用，属于化学领域
技术介绍
亚硝基脲类抗肿瘤药物是一种应用十分广泛的烷化剂，应用于脑瘤、白血病、恶性淋巴瘤、神经胶质瘤等疾病的临床治疗。亚硝基脲类抗肿瘤药物大部分属于双官能团烷化剂。其作用机制是：亚硝基脲类药物在水溶液中迅速分解，产生偶氮氢氧化物中间体。此中间体可以进一步分解为碳正离子。由于DNA等大分子属于富电子分子，可以与碳正离子结合，比如在鸟嘌呤的O6位或N7位形成烷化损伤，甚至进一步反应形成互补碱基对之间的共价交联物。这些交联作用会对DNA的复制产生损伤，最终引起细胞凋亡。以甲基亚硝基脲为例，亚硝基脲类药物与DNA作用机制如下：卡莫司汀是一种烷化剂，是亚硝基脲类抗肿瘤药物中的代表药物。由于具有分子量小、脂溶性好、能透过血脑屏障、血浆结合率高等优点，被广泛应用于临床中。它在小鼠实验和临床研究中都被证明有抗中枢神经系统肿瘤的作用，是治疗恶性胶质瘤的首选药物。此外，它还被用于多发性骨髓瘤、恶性黑色素瘤等疾病的治疗。卡莫司汀是双功能烷化剂。它在水中会迅速分解，生成氯乙基重氮氢氧化物(Cl-CH2-CH2-N＝N-OH)和氯乙基异氰酸盐(O＝C＝N-CH2-CH2-Cl)。前者可以与DNA发生交联作用，异氰酸盐可以是蛋白质氨甲酰化i。此外，卡莫司汀还对TrxR有抑制作用，TrxR也可以成为其作用的靶点，它对TrxR有不可逆抑制作用。卡莫司汀具有很强的细胞毒作用。在标准计量给药时，它的限制性毒性是对造血系统产生迟发型毒性。而长期给药时，会造成可能致命的肺纤维化。在大剂量给药时，卡莫司汀的限制性毒性是肝毒性和肺毒性，而且有5％～20％的患者会出现静脉栓塞性疾病。苯并异硒唑酮代表化合物乙烷硒啉是靶向硫氧还蛋白还原酶的、用于抗肿瘤作用的有机硒化合物，现在正在进行临床研究，临床I期显示，乙烷硒啉毒性低，与卡莫司丁毒性表现相比，显示较好的耐受性。前期研究表明，苯并异硒唑酮结构作为该药的主要药效团，能够主动识别靶酶活性中心并体现出对肿瘤和相关组织的靶向性。药物的体内代谢研究显示，乙烷硒啉在肿瘤组织的浓度远高于血浆中浓度，表现出了良好的肿瘤靶向性。本专利创新点通过在亚硝脲结构的N原子上引入苯并异硒唑酮结构，得到一类新型的、具有苯并异硒唑酮结构的亚硝脲类化合物，根据苯并异硒唑酮药物(乙烷硒啉)特点，该类化合物能够靶向硫氧还蛋白还原酶，并且具有肿瘤靶向性，且硫氧还蛋白还原酶活性是肿瘤生长的重要因素，因此该类化合物将具有多靶点特点，同时该类结构相对于亚硝脲结构提高了药物的靶向性，因此能达到增效减毒的作用。本研究采用了具有苯并异硒唑酮结构的亚硝脲的全新的结构形式，其意义如下1、此系列化合物保留了乙烷硒啉和卡莫司汀的活性药效团。研究表明，苯并异硒唑酮是乙烷硒啉中的活性药效团，可以主动识别TrxR中的活性位点并与之结合，从而发挥对TrxR的抑制作用。因此，我们保留了乙烷硒啉中的苯并异硒唑酮结构。卡莫司汀的分解片段之一——氯乙基重氮氢氧化物是发挥DNA交联作用的基团。2、作为一种前药形式，此系列化合物在水中发生分解作用，产生两个分子片段。前者中的苯并异硒唑酮结构和异氰酸盐结构会协同产生TrxR抑制活性。另一片段会与DNA产生交联作用。这两个药效团会产生抗肿瘤的协同作用，从而提高抗肿瘤活性。3、由于苯并异硒唑酮结构具有较好的肿瘤靶向性，因此可以产生靶向药效，而与亚硝脲类结构结合后，使得新系列的分子具有高靶向性，同时进一步减弱了化合物毒性。4、由于亚硝脲来化合物具有较好的水溶性，而与苯并异硒唑酮结构拼合后，改变了乙烷硒啉中对称性分子结构，提高了化合物溶解性，增强了成药性。此类化合物活性测试显示在苯并异硒唑酮部分C-5位和C-6位取代为F的化合物，同时苯并异硒唑酮部分和亚硝脲部分间的连接臂越短越好(n＝2)可以获得更明显的抗肿瘤活性。其中，3-[2-(5-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)乙基]-1-氯乙基-1-亚硝基脲以及3-[2-(6-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)乙基]-1-氯乙基-1-亚硝基脲在LoVo，RKO，MIAPaCa-2，PANC-1细胞系中均有较好的抗肿瘤活性，具有抗肿瘤作用意义。且引入苯并异硒唑酮后，化合物靶向性得到提升，有利于减毒增效目标的实现。因此，本申请对该类化合物进行了专门申请。这是因为作为新型的具有苯并异硒唑酮结构的亚硝脲类结构药物溶解度较乙烷硒啉有了很大程度提升，靶向性较卡莫司丁有了较大提升，起到了增效减毒作用，同时增加了成药性。而苯并异硒唑酮结构和亚硝脲类结构在药理作用上能够起到协同增效的作用，因此这类化合物表现出体外良好的抗肿瘤活性，其IC50值也低于卡莫司丁或与之相当。
技术实现思路
本专利技术的目的在于基于以上理论提供一种苯并异硒唑酮修饰亚硝脲类化合物，并通过实验测定其抗肿瘤活性。本专利技术是通过以下技术方案来实现的：以下结构的化合物，n为连接臂之间碳的数目通式I其中，R1、R2、R3、R4分别为H、C1-4的链烷基基团、C1-4的链烷氧基基团、C1-4的酰氧基基团、NO2、OH或卤素取代。n为连接臂之间碳的数为2-4。2、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述C1-4的链烷基基团是甲基、乙基或丙基；C1-4的链烷氧基基团是甲氧基、乙氧基或丙氧基。3、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述卤素是F、Cl、Br。4、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1，R2，R3，R4是H、Me、OCH3、F、Cl、Br5、根据权利要求1中所述化合物，其特征在于，n为连接臂之间的碳数为2-4。6、权利要求1-5中任一项所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。在本专利技术的优选实施方案中，所述药物组合物适用于肠内(例如口服或直肠给药)、局部或肠胃外给药，例如，口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入等。在本专利技术的优选实施方案中，所述口服药物组合物选自片剂(普通片、含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、阴道片或阴道泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片、口腔速释片等)、胶囊剂(硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊等)、丸剂(滴丸、糖丸、小丸)、口服液体制剂(糖浆剂、混悬剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、糖浆剂、合剂、露剂或茶剂)、颗粒剂(混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒等)、散剂的任一种。在本专利技术的优选实施方案中，所述注射剂包括注射液、注射用无菌粉末或无菌块状物(包括采用溶剂结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等工艺制备)、输液、注射用浓溶液的任一种。在本专利技术的优选实施方案中，所述外用制剂选自栓剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、膜剂、凝胶剂、贴剂、胶剂、贴膏剂、膏药、软膏剂、搽剂、洗剂、涂抹剂、凝膏剂的任一种。在本专利技术的优选实施方案中，可采用本领域熟知的制剂技术手段来制备本专利技术组合物。在本专利技术的优选实施方案中，所述药物组合物选自包合制剂或分散制剂。在本专利技术的优选实施方案中，所述的药学上可接受的载体为本领域熟知用于制备上述制剂的常用赋形剂或辅料，其中，口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂或稀释剂、润滑剂或助流剂或抗粘着剂、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
以下结构的化合物，

【技术特征摘要】
1.以下结构的化合物，其中，R1、R2、R3、R4分别为H、C1-4的链烷基基团、C1-4的链烷氧基基团、C1-4的酰氧基基团、NO2、OH或卤素取代。n为连接臂之间碳的数为2-4。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述C1-4的链烷基基团是甲基、乙基或丙基；C1-4的链烷氧基基团是甲氧基、乙氧基或丙氧基。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述卤素是F、Cl、Br。4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1，R2，R3，R4是H、Me、OCH3、F、Cl、Br。5.根据权利要求1中所述化合物，其特征在于，n为连接臂之间的碳数为2-4。6.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物是3-【2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)乙基】-1-氯乙基-1-亚硝基脲3-【2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)丙基】-1-氯乙基-1-亚硝基脲3-【2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)丁基】-1-氯乙基脲-1-亚硝基脲3-【2-(5-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)乙基】-1-氯乙基-1-亚硝基脲3-【2-(5-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)丙基】-1-氯乙基-1-亚硝基脲3-【2-(5-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)丁基】-1-氯乙基-1-亚硝基脲3-【2-(6-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)乙基】-1-氯乙基-1-亚硝基脲3-【2-(5-氯-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)乙基】-1-氯乙基-1-亚硝基脲3-【2-(5-氯-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)丙基】-1-氯乙基-1-亚硝基脲3-【2-(5-氯-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)丁基】-1-氯乙基-1-亚硝基脲3-【2-(6-氯-1，2-苯并...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶索夫，曾慧慧，
申请(专利权)人：凯熙医药天津有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12