含生物碱的磷酸酯类化合物及其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种含生物碱的磷酸酯类化合物及其制备方法及应用，该化合物具有如通式(Ⅰ)所示的结构：

Alkaloid containing phosphoric acid ester compound, preparation method and application thereof

The present invention discloses an alkaloid containing phosphoric acid ester compound, a preparation method and an application thereof, wherein the compound has a structure as shown in the general formula (I):

【技术实现步骤摘要】
含生物碱的磷酸酯类化合物及其制备方法及应用
本专利技术涉及药物化学
，尤其是一种含生物碱的磷酸酯类化合物及其制备方法与应用。
技术介绍
近年来，植物致病病原真菌和病毒严重威胁我国的粮食及农作物的生产，为了控制病毒性病害和真菌性病害，迫切需要制备高效的抗致病病原真菌和病毒的活性小分子，是当前新农药创制研发的重要环节。而基于含生物碱的磷酸酯类化合物因具有广泛的生物活性(如抗HIVHCV)成为研究学者研究的热点之一。同时，含磷类化合物在农药方面表现出广谱的生物活性，如商品化的抗病毒药剂毒氟磷(Dufulin)。为了寻找高效杀菌的活性化合物，本专利技术以磷酸酯类化合物为基础，将可能增强目标化合物生物活性的生物碱类基团引入到此体系中，合成一系列含生物碱的磷酸酯类化合物，测试其生物活性，为新农药的研发和创制提供重要的科学基础。基于生物碱的磷酸酯类化合物的生物活性研究进展如下：2008年，Hu等[Hu,D.Y.；Wan,Q.Q.；Yang,S.；Song,B.A.；Bhadury,P.S.；Jin,L.H.；Yan,K.；Liu,F.；Chen,Z.；Xue,W.Synthesisandantiviralactivitiesofamidederivativescontainingtheα-aminophsphonatemoiety[J].J.Agric.FoodChem.,2008,56(3)：998-1001]在传统氨基磷酸酯的基础上，在氨基上引入羰基后形成酰胺键的结构，由此设计了一系列含有酰胺结构的α-氨基磷酸酯类化合物；采用半叶法测试目标化合物的抗烟草花叶病毒活性发现，在500μg/mL的浓度下，化合物6a,6d的治疗活性分别为53.6％和55.0％，与对照药剂宁南霉素相当(55.0％)。2008年，Long等[Long,N.；Cai,X.J.；Song,B.A.；Yang,S.；Chen,Z.；Pinaki,S.B.；Hu,D.Y.；Jin,L.H.；Xue,W.Synthesisandantiviralactivitiesofcyanoacrylatederivativescontaininganα-aminophsphonatemoiety.J.Agric.FoodChem.,2008,56(13)：5242-5246]设计合成了一系列硫氰酸酯的磷酸酯类化合物；生物活性测试表明，在500μg/mL的浓度下，化合物7对TMV具有较好的活性，其钝化活性EC50值为55.5μg/mL，略高于宁南霉素(EC50＝50.9μg/mL)。2011年，Dimitri等[Dimitri,T.；Ugo,P.；Robert,S.；Staffan,E.；Philippe,M.；Jan,B.；Luigi,A.NovelAntiviralC5-SubstitutedPyrimidineAcyclicNucleosidePhosphonatesSelectedasHumanThymidylateKinaseSubstrates.J.Med.Chem.2011,54,222–232]以病毒的DNA聚合酶为靶标，通过开环核苷类药物的合成来实现DNA病毒的逆转录酶疗法；通过在尿嘧啶碳上的5号位引入不同的取代基进行化合物的拓展，在E式构型中，部分衍生物与单磷酸胞苷酶有很好的结合性，并能从复合物中结晶出来；在离体的条件下，比起相应的Z式结构E-9d和E-9e展示出较好的抗疱疹病毒活性(IC50＝3μM)。2012年，Luo等[Luo,H.；Hu,D.Y.；Wu,J.；He,M.；Jin,L.H.；Yang,S.Song,B.A.AapidsynthesisandAntiviralActivityof(Quinazolin-4-Ylamino)Methyl-phosphonatesThroughMicrowaveIrradiation.Int.J.Mol.Sci.,2012,13(6)：6730-6746]通过将喹唑啉引入磷酸酯的结构中，采用微波辅助法设计合成了一系列含有喹唑啉结构的磷酸酯类化合物；通过抗TMV活性测试，结果表明11a,11b,11c表现出较好的抗TMV活性，在500μg/mL的浓度下，其治疗活性分别为52.0％，49.1％和51.7％略低于对照药剂宁南霉素(55.9％)2013年，Hong等[Hong,Y.P.；Shangguan,X.C.；Li,D.M.；Microwave-assistedSyntheses,StructuresandBioactivitiesofα-aminophosphonatesContainingPyrazoleand2-HydroxybenzylUnits.Chin.J.Struc.Chem.,2013,32(11)：1639-1646]采用微波辅助，无溶剂无催化剂的条件下设计合成一系列含有吡唑结构的磷酸酯类化合物；通过抗TMV活性测试表明，该类化合物在500μg/mL的浓度下具有一定的抗病毒活性。2014年，Zhang等[Zhang,P.W.；Tang,C.H.；Chen,Z.W.；Wang,B.；Yang,S.Hu,D.Y.；thedesign,Synthesisandantiviralactivityofα-aminophosphonatesbearingabenzothiophenemoiety.Phosphorus,SulfurSiliconRelat.Elem.,2014,189(4)：530-540]在抗病毒商品药病毒星结构上进行改造，引入苯并噻吩结构，设计合成了一系列磷酸酯类化合物，并采用半叶枯斑法对其进行抗TMV活性测试，测试结果表明部分化合物在500μg/mL的浓度下具有一定的抗病毒活性。
技术实现思路
本专利技术的目的是：提供一种含生物碱的磷酸酯类化合物及其制备方法及应用，它对致病病原真菌和病毒具有良好的抑制效果，且其合成方法非常经济简便。本专利技术是这样实现的：一种含生物碱的磷酸酯类化合物，其特征在于：该化合物具有如通式(Ⅰ)所示的结构：式中，R1为含氮杂环或具有一个以上的取代基的含氮杂环，所述的取代基为氢、C1-4烷基、三氟甲基、羟基、C1-3烷氧基、三氟甲氧基、丙烯基、丙烯酰胺基、氨基、C1-3烷氨基、硝基或卤素原子；R2为氢、C1-4烷基或苯基。可为取代四氢喹啉、取代四氢异喹啉、取代嘌呤、取代嘧啶、取代吗啉、取代咪唑等2、一种如权利要求1所述的含生物碱的磷酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：其合成路线如下；式中，R1为含氮杂环或具有一个以上的取代基的含氮杂环，所述的取代基为氢、C1-4烷基、三氟甲基、羟基、C1-3烷氧基、三氟甲氧基、丙烯基、丙烯酰胺基、氨基、C1-3烷氨基、硝基或卤素原子；R2为氢、C1-4烷基或苯基。含生物碱的磷酸酯类化合物在制备抗致病病原真菌和病毒的药物中的应用。通过采用上述技术方案，本专利技术以磷酸酯类化合物为基础，将可能增强目标化合物生物活性的生物碱基引入到此体系中，合成一系列含磷酸酯的生物碱类化合物，且发现该化合物对致病病原真菌和病毒具有良好的抑制作用，针对病原真菌如马铃薯晚疫病菌(P.infestans)、水稻纹枯病菌(T.cucumeri本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含生物碱的磷酸酯类化合物，其特征在于：该化合物具有如通式(Ⅰ)所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种含生物碱的磷酸酯类化合物，其特征在于：该化合物具有如通式(Ⅰ)所示的结构：式中，R1为含氮杂环或具有一个以上的取代基的含氮杂环，所述的取代基为氢、C1-4烷基、三氟甲基、羟基、C1-3烷氧基、三氟甲氧基、丙烯基、丙烯酰胺基、氨基、C1-3烷氨基、硝基或卤素原子；R2为氢、C1-4烷基或苯基。2.一种如权利要求1所述的含生物碱的磷酸酯类化...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨松，李振兴，王培义，房合书，邵武斌，薛伟，
申请(专利权)人：贵州大学，
类型：发明
国别省市：贵州,52