苯甘氨酸烷基取代类衍生物及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一种合成α‑苯甘氨酸烷基取代的衍生物的方法。在醋酸钯的催化下，以α‑苯基‑α‑吡啶酰胺甘氨酸甲酯为底物，吡啶酰胺为导向官能团，在底物苯环的邻位上进行C‑H键烷基化。本发明专利技术能有效地合成含手性中心的氨基酸小分子，达到对氨基酸侧链进行修饰的目的。此方法条件温和，省去了预官能团化过程，减少了反应步骤，具有较高的原子经济性，对简单的氨基酸小分子结构进行修饰，得到稍复杂的氨基酸类衍生物，可进一步用于医药或全合成等研究，在药物化学等领域具有较高的潜在价值和广阔的应用前景。

Alkyl substituted glycine derivatives and process for their synthesis

The invention discloses a method for synthesizing alpha phenyl glycine alkyl substituted derivatives. The catalytic in palladium acetate, alpha phenyl alpha picolinamide glycine methyl ester as substrate, pyridine amide oriented functional groups, C H key in ortho alkylation of benzene ring on the substrate. The invention can effectively synthesize small molecules of amino acids containing chiral centers so as to achieve the purpose of modifying the side chains of amino acids. This method eliminates the mild conditions, can the mission officer process, reduce the reaction steps, the atom economy is high and the modification of amino acids with small molecular structure simple, are slightly more complex amino acid derivatives, can be used in medicine or synthetic study in the field of pharmaceutical chemistry has high potential value and broad application prospects.

【技术实现步骤摘要】
苯甘氨酸烷基取代类衍生物及其合成方法
本专利技术属于有机合成化学
，具体涉及一种合成苯甘氨酸烷基取代类衍生物及方法。
技术介绍
苯甘氨酸类衍生物是一类重要的医药中间体，常用于合成氨苄青霉素、头孢氨苄、头孢拉定等β-内酰胺类抗生素，也用于合成多肽激素和多种农药，在生物化学、药物化学等领域具有巨大的发展潜力和广阔的应用前景。近年来，随着生物体化学的不断深入研究，氨基酸这类小分子生物活性物质逐渐引起人们关注。利用化学合成方法对简单的氨基酸结构进行修饰与改造，得到系列氨基酸类衍生物，从而应用于生物肽或药物研究，具有十分重要的意义。其中，通过过渡金属催化的C-H活化对氨基酸进行官能团化相较于传统的化学合成方法，在一定程度上展现了其高效性、易操作性、原子经济性等优势。碳氢活化反应从比较容易的芳基化或烷氧化过程发展到可以进行SP3的烷基化过程有了很大的发展，2013年日本NaotoChatani课题组受Daugulis课题组碳氢活化芳基化的启发，完成了苯环上烷基化的过程。(YoshinoriAiharaandNaotoChatani，J.Am.Chem.Soc.2013,135,5308−5311)同年，Shi课题组使用8-氨基喹啉为导向基团在直链底物中引入烷基化(KaiChen,aFangHu,bShuo-QingZhangaandBing-FengShi*ab,Chem.Sci.,2013,4,3906)，同时Chen课题组先后使用8-氨基喹啉和吡啶酰胺为导向基团在直链底物中引入烷基化。（Shu-YuZhang,GangHe,WilliamA.Nack,YingshengZhao,QiongLi,andGongChen*,J.Am.Chem.Soc.2013,135,2124−2127.）。2014年，Yu课题组利用C-H活化反应在直链烷烃上完成烷基化过程。（Ru-YiZhu,JianHe,Xiao-ChenWang,andJin-QuanYu*/J.Am.Chem.Soc.2014,136,13194−13197.）。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种条件温和、较高产率、绿色环保的合成α-苯甘氨酸烷基取代衍生物及方法。为了实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：一种苯甘氨酸衍生物，其结构如下所示：其中，R代表直链烷基，优选乙基、丙基、丁基、辛基。上述衍生物的合成方法，将α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯I、烷基化试剂、醋酸钯、碱加入到叔戊醇溶液中，反应得目标产物。I所述反应通式为：优选地，醋酸钯与α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯的的摩尔比为0.05~0.1equiv.，烷基化试剂与α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯的的摩尔比为3.0~5.0equiv.；碱与α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯的的摩尔比为2.0~4.0equiv.。优选地，反应时间为24h，反应温度为110℃。与现有技术相比，本专利技术的显著效果如下：（1）采用广泛易得、便宜的D-苯甘氨酸为起始原料，利用过渡金属钯催化的碳氢活化的反应方法，反应条件温和，操作简便，选择性好，避免的常规的C-H的预活化。（2）首次采用醋酸钯作催化剂参与苯甘氨酸的烷基化衍生物的合成，对苯甘氨酸分子结构进行修饰，合成一系列新的苯甘氨酸烷基取代衍生物结构，在生化、药化研究领域具有应用价值。作为一类重要的医药中间体，目标产物可用于合成氨苄青霉素、头孢氨苄、头孢拉定等β-内酰胺类抗生素，可用于药物筛选工作，也可用于合成多肽激素和多种农药。（3）本专利技术的方法适用性广，可放大到克级，只需通过延长反应时间，产率稍有下降。此外，导向官能团吡啶酰胺易除去。附图说明图1为实施例烷基化的核磁共振氢谱（1HNMR）图，其中，图1a为实施例一中产物1a，图1b为实施例二中产物1b，图1c为实施例三中产物1c，图1d为实施例四中产物1d。图2为实施例烷基化的核磁共振碳谱(13CNMR)图，其中，图2a为实施例一中产物2a，图2b为实施例二中产物2b，图2c为实施例三中产物2c，图2d为实施例四中产物2d。实施例一向15mL耐压管中加入α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯(0.2mmol)，碘乙烷(1.0mmol)，醋酸钯(0.02mmol)，碳酸氢钠(0.4mmol),叔戊醇(1mL)，搅拌下，110℃油浴中加热12~24小时，反应通过薄层色谱TLC跟踪进程。反应结束后冷却至室温，反应液过短硅胶柱（50%EA/PE+EA），滤液旋蒸除去溶剂，通过柱色谱精细分离，用乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到淡黄色油状产物α-吡啶酰胺-α-（2-乙基）苯甘氨酸甲酯1a，产率50%。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.79(d,J=7.2Hz,1H),8.55(d,J=4.5Hz,1H),8.16(d,J=7.7Hz,1H),7.82(dd,J=10.3,5.0Hz,1H),7.46–7.35(m,2H),7.26(ddd,J=16.9,11.6,7.1Hz,3H),6.03(d,J=7.6Hz,1H),3.75(d,J=1.5Hz,3H),2.98–2.86(m,2H),1.32(t,J=7.6Hz,3H).如图1a。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ171.74,163.86,149.30,148.33,142.90,137.34,134.40,129.43,128.88,126.94,126.70,126.49,122.38,52.79,52.69,25.90,15.51，如图2a。实施例二向15mL耐压管中加入α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯(0.2mmol)，碘丙烷(1.0mmol)，醋酸钯(0.02mmol)，碳酸氢钠(0.4mmol),叔戊醇(1mL)，搅拌下，110℃油浴中加热12~24小时，反应通过薄层色谱TLC跟踪进程。反应结束后冷却至室温，反应液过短硅胶柱（50%EA/PE-EA），滤液旋蒸除去溶剂，通过柱色谱精细分离，用乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到淡黄色油状α-吡啶酰胺-α-（2-丙基）苯甘氨酸甲酯产物1b，产率45%。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.77(d,J=7.0Hz,1H),8.55(d,J=4.4Hz,1H),8.16(d,J=7.8Hz,1H),7.82(t,J=7.2Hz,1H),7.41(dd,J=7.0,5.2Hz,1H),7.38(d,J=7.6Hz,1H),7.30–7.19(m,3H),6.02(d,J=7.6Hz,1H),3.75(s,3H),2.83(dd,J=18.1,8.2Hz,2H),1.72(dd,J=15.0,7.5Hz,2H),1.02(t,J=7.3Hz,3H).如图1b13CNMR(126MHz,CDCl3)δ171.75,163.85,149.31,148.32,141.48,137.32,134.53,130.29,128.65,126.95,126.74,126.47,122.38,52.77,35.03,24.51,14.23，如图2b。实施例三向15mL耐压管中加入α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯(0.2mmol)，碘丙烷(1.0mmol)，醋酸钯(0.02mmol)，碳酸铯(0.4mmol),叔戊醇(1mL)本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式(Ⅰ)结构的苯甘氨酸衍生物：

【技术特征摘要】
1.具有式(Ⅰ)结构的苯甘氨酸衍生物：其中，R代表直链烷基。2.如权利要求1所述的苯甘氨酸衍生物，其特征在于，R代表乙基、丙基、丁基、辛基。3.苯甘氨酸衍生物的合成方法，其特征在于，将α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯Ⅱ、烷基化试剂、醋酸钯、碱加入到叔戊醇溶液中，反应得目标产物，4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，醋酸钯与α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯的的...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜超，王秋梅，
申请(专利权)人：南京理工大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32