本发明专利技术描述了三官能双特异性抗体用于制备用来预防和治疗肿瘤疾病的药物组合物的应用。已经发现所述三官能双特异性抗体结合选自下列各项的肿瘤－相关抗原：Ｈｅｒ２／ｎｅｕ，ＣＤ２０，ＥｐＣＡＭ，Ｇ２５０，蛋白聚糖，ＧＤ３，ＧＤ２，ＭＨＣ ＩＩ，ＥＧＦ－Ｒ和ＣＥＡ，其中所述肿瘤相关抗原在只具有低到中等表达水平的所述肿瘤细胞上表达。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过三官能双特异性抗体破坏表达低至中等水平的肿瘤相关靶抗原的肿瘤细胞本专利技术涉及三官能双特异性抗体用于制备预防和治疗肿瘤疾病的药 物组合物的应用。.在免疫治疗过程中通过单特异性单克隆抗体治疗肿瘤中的一个迄今 尚未解决的问题是对具有低至中等表达水平的肿瘤靶抗原的肿瘤细胞破 坏的功效不足性。 一个具体的实例是对具有低至中等表达水平的靶抗原Her2/neu的乳腺癌的治疗；另一个具体的实例是对具有低表达水平的CD 20肿瘤抗原的非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴白血病的治疗。转移性乳腺癌是几乎总是致死性的疾病。从转移的第一次表现起的平 均存活时间在17到20个月范围内。许多内分泌、细胞毒性和生物学试剂 己经表现出减轻的功效，但是不存在一致的护理标准，并且治疗通常引起 实质上的副作用。表皮生长因子(EGF)家族成员Her2/neu在大约25-30n/。的乳腺癌患者的 肿瘤标本中过量表达，并且其归因于更具攻击性的肿瘤生长和更坏的预 后。EGF受体家族包括4个成员EGFR (ERBB1)， Her2/neu (ERBB2), ERBB3和ERBB4。 EGFR和Her2/neu已被作为治疗耙点进行集中研究。 耙向EGFR和Her2/neu的其余的细胞结构域的抗体以及抑制细胞内受体信 号传导的小分子化合物己经用于临床应用，并且已经表现出临床功效。然 而，它们的抗肿瘤作用通常不如临床前研究预测的那样强，并且优选与化 学治疗结合。Herceptin⑧是广泛用于乳腺癌治疗的公认的单克隆抗体；然而， Herceptin⑧只可以成功地用于在他们的肿瘤细胞上具有至少2+/FISH+ (其 通过所谓的HercepTest⑧和阳性FISH-分析验证)或3+的靶抗原Her2/neu 表达水平的患者。 一些研究已经表明，为了获得统计学显著的存活，具有 Her2/neu的额外基因扩增(通过阳性FISH检测反映)的靶抗原Her2/neu的相对高的表达密度是必需的。临床前体外实验还表明Herceptin⑧对肿瘤 细胞的有效破坏只在肿瘤细胞表达高水平的耙抗原Her2/neu时是明显的。 这些限制是只有大约25-30%的患有在他们的肿瘤上表达高水平的 Her2/neu (用Dako HercepTest得分2+7FISH+或3+)的转移性乳腺癌的患 者可以有效地使用Herceptin⑧进行治疗的原因。在Perez和同事的研究中，使用免疫组织化学(IHC)评估，35%的乳腺 癌患者得分为Her2 l+, 14%为2+，和13%为3+ (Perez EA等Her2 testing in patients with breast cancer: poor correlation between weak positivity by immunohistochemistry and gene amplification by fluorescence in situ hybridization (在患有乳腺癌的患者中的Her2检观U:通过免疫组织化学的 弱阳性和通过原位杂交荧光的基因扩增之间的弱相关性).Mayo Clin Proc (Mayo临床进展)2002; 77: 148-154)。Kiewe， P.等"Phase I trial of the trifUnctional anti-Her2 x anti-CD3 antibody ertumaxomab in metastatic breast cancer (三官會g抗-Her2 x抗 -CD3抗体ertumaxomab在转移性乳腺癌中的I期试验),，;Journal of Clinical Oncology (临床肿瘤学杂志)，第23巻，编号16S, 2005年6月1 日(ASCO摘要2205-06-01)描述了靶向Her2/neu和CD3的完整双特异性 单克隆抗体的应用。这种抗体用于治疗转移性乳腺癌的I期试验中。为了 研究通过这种抗-Her2/neux抗-CD3抗体引起的任何副作用，和为了加快 招募必要数目的17名患者，检测了具有HercepTest⑧得分1+ (25 %)， 2+ (12,5 %)和3+ (62,5 %)的患者。在这一初步的结果分析中在15名可评价 的患者中有4名观察到抗肿瘤反应。然而，落入HercepTest⑥得分1+内 的这些患者没有一名表现出抗肿瘤反应。完全没有给出关于这些反应者 的Her2/neu表达状态的信息。另外，在这种I期研究的设计时，只有 ertumaxomab消除表达高水平(3+得分)的Her2/neu的细胞系(例如， Sk-Br-3)的实验数据是可用的。如同在所有典型的I期试验中，Kiewe等的I期试验设计成研究所述 三官能抗体ertumaxomab的安全性和耐受性。在这一试验中的次级变量 是抗肿瘤活性和不同免疫学参数的测量。为了加快对本研究的患者招募， 关于在患者肿瘤细胞上的Her2/neu的表达不加以限制。这是可能的，原因在于本研究的主要目的是安全性和耐受性，而Her2/neu在肿瘤细胞上 的表达水平完全不重要。三官能抗体抗-HER2 x抗-CD3 ertumaxomnab似乎只在与得分2+和 3+—致的过表达Her2/neu的患者中有效的发现完全不令人吃惊，也如同 使用如Herceptin 的抗体进行的其它研究表现出只对以中等(2+ZFISH+) 到高水平(3+)表达Her2/neu的患者有效。例如，Gatzemeier等，Anals of Oncology (肿瘤学分析)15:19-27,2004 提供了如曲妥单抗的抗体的确只对在3+或2+7FISH+之内的Her2/neu表 达的患者提供临床益处的证据。类似地，Micromet公司(Mic腿et， Inc.)于2006年10月2日公布了 关于使用adecatumumab的2次II期试验的数据，所述adecatumumab是 一种针对乳腺癌和前列腺癌中的表皮细胞黏附分子EpCAM的抗体。只 有在他们的肿瘤组织上表达高水平的EpCAM的患者表现出进展时间的 显著延长，而具有低EpCAM表达的患者没有表现出显著的受益。强调 的是adecatumumab可以为患有高度过量表达的EpCAM的乳腺癌的患者 提供治疗选择。对于具有低EpCAM过量表达的患者完全没有发现有效 性。非霍奇金淋巴瘤(NHL)和慢性淋巴白血病(CLL)是最普遍的恶性病之 一。在美国NHL是第五最常见的恶性病，年发病率为18-20/100,000个 体。直到20世纪卯年代中期，NHL的发病率每年增加5-10。/。1，但是从 那时起保持恒定。2 CLL是西方国家中最常见的白血病，年发病率为 3-4/100,000个体。除了在使用抗-CD20单克隆抗体利妥昔单抗(特别与化学治疗结合) 的B-细胞淋巴瘤治疗中的有希望的结果之外，患者最终复发。9'35因此， 存在对于进一步的治疗选择的需求。目前，除了在正式批准单克隆抗体如利妥昔单抗和alemtuzumab后获 得的治疗中的主要改进的事实之外，无痛性NHL和CLL都是不可治愈 的疾病。"尽管抗体单一治疗尚未高度成功，特别在CLL中，单克隆抗 体与标准化学治疗方案的结合显著改善了患者的结果。本文档来自技高网...
【技术保护点】
三官能双特异性抗体用于制备用来预防和治疗肿瘤疾病的药物组合物的应用，所述三官能双特异性抗体具有下述特征： （ａ）结合Ｔ细胞； （ｂ）结合在肿瘤细胞上的至少一种肿瘤－相关抗原，所述抗原选自由Ｈｅｒ２／ｎｅｕ，ＣＤ２０，ＥｐＣＡＭ， Ｇ２５０，蛋白聚糖，ＧＤ２，ＧＤ３，ＭＨＣ Ⅱ，ＥＧＦ－Ｒ和ＣＥＡ组成的组； （ｃ）通过它们的Ｆｃ－部分结合Ｆｃγ－受体Ⅰ型和／或Ⅲ型阳性细胞； 在所述肿瘤疾病中，所述肿瘤－相关抗原在所述肿瘤细胞上以下述量表达： .对于 Ｈｅｒ２／ｎｅｕ，以约５，０００－约１５０，０００肿瘤－相关抗原／肿瘤细胞的量，或 .在检测为ＦＩＳＨ阴性的肿瘤细胞中，对于Ｈｅｒ２／ｎｅｕ，以约至多５００，０００肿瘤－相关抗原／肿瘤细胞的量，或 .对于ＣＤ２０，以约１，０００ －约３５０，０００，优选地至多约３１０，００或至多约３００，００肿瘤－相关抗原／肿瘤细胞的量，或 .对于ＥｐＣＡＭ，Ｇ２５０，蛋白聚糖，ＧＤ２，ＧＤ３，ＭＨＣ Ⅱ，ＥＧＦ－Ｒ和ＣＥＡ，以约１，０００－约３５０，０００，优选地至多约３ ００，０００肿瘤－相关抗原／肿瘤细胞的量。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：霍斯特林德霍费尔，
申请(专利权)人：传恩制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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