用于治疗炎症、自体免疫或过敏性疾病的结合剂制造技术

ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ２１、ＣＤ２３、一种内皮细胞上表达的７０到８５ＫＤａ蛋白质或一种内皮细胞上表达的１１５ＫＤａ蛋白质的结合剂可用于治疗炎症、自体免疫或过敏性疾病。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可用于治疗炎症、自体免疫或过敏性疾病的特定结合剂。CD23(FCεRII)是C外源凝集素家族的II型分子，该家族还包括淋巴细胞寻靶(homing)受体(MEL-14)和内皮白细胞粘附分子1(ELAM-1)。CD23是IgE的低亲和性受体。人体中许多造血细胞类型在其表面表达CD23，包括囊泡状树突细胞、B细胞、T细胞和巨噬细胞。CD23分子还以可溶形式存在于生物液体中。可溶性CD23(sCD23)分子是由跨膜受体的蛋白水解切割形成的。CD23具有多效活性，包括介导细胞粘附，调节IgE和组胺释放，使B细胞免于凋亡，调节髓细胞生长。这些功能活性是由与细胞相连的CD23或sCD23的特定配体相结合而介导的，sCD23的作用方式类似细胞因子(Conrad，D.H.，免疫学年度综述(Annu Rev Immunol)8，623-645(1990)；Delespesse，G.等，免疫学进展(Adv Immunol)49，149-191(1991)；Bonnefoy，J.Y.等，免疫学当代观念(Curr Opin Immunol)5，944-947(1993))。在许多炎症中观察到CD23表达增加。在慢性滑膜炎(synovitis)患者的滑液活检组织检查中鉴定出CD23，在类风湿性关节炎患者血清和滑液中检测到sCD23浓度超过正常水平(Bansal，A.S.，Oliver，W.，Marsh，M.N.，Pumphrey，R.S.和Wilson，P.B.，免疫学(Immunology)79，285-289(1993)；Hellen，E.A.，Rowlands，D.C.，Hansel，T.T.，Kitas，G.D.和Crocker，J.J.，临床病理学(Clin Pathol.)44，293-296(1991)；Chomarat，P.，Brioloay，J.，Banchereau，J.和Miossec，P.类风湿性关节炎(Arthritis Rheum.)86，234-242(1993)；Bansal，A等，临床实验免疫学(Clin Exp Immunol.)89，452-455(1992)；Rezonzew，R和Newkirk，M.M.，临床免疫学和免疫病理学(ClinImmunol Immunopathol)，71，156-l63(1994)。另外，类风湿性关节炎患者的血清sCD23水平与疾病状态有关，并与血清类风湿因子相关(Bansal，A.S.等，临床实验类风湿病学12，281-285(1994))。前炎性(pro-inflammatory)细胞因子好象在类风湿性关节炎中特别重要，据推测，TNF-α和IL-1β在关节的破坏中起关键作用(Brennan，F.M.，Chantry，D.，Jackson，A.，Maini，R.和Feldman，M.Lancet，2，244-247(1989)；Brennan，F.M.，Maini，R.M.和Feldman，M.英国类风湿病学杂志(BrJ Rheumatol)31，293-298(1992))。还推测CD23-CD23相互作用在调节IgE生成中起作用(Flores-Romo，L.等，科学(Science)261，1038-1041(1993)；Aubry等，自然(Nature)358，505-507(1992))。CD11b和CD11c是参与许多细胞-细胞和细胞-基质相互作用的粘附分子。据报道，CD11b/CD18和CD11c/CD18(分别是CD11b与CD18以及CD11c与CD18的联合)结合许多配体，包括CD54，血纤维蛋白原，X因子，LPS，ConA和酵母聚糖(Springer，T.A.，自然346，425-434(1990))。但这些结合因子的作用尚未被完全了解，CD11b/CD18和CD11c/CD18又分别被称为MAC-1和P150，95。它们是β2整合素家族的成员(有时被称为Leu-CAM，即白细胞粘附分子)。该家族还包括LFA-1(又称CD11a/CD18)。EP0205405公开了IgE(FCεR)淋巴细胞受体的Mab与人类E免疫球蛋白结合因子(IgE-BF)及其衍生物的交叉反应。WO93/04173公开了一种多肽，它能结合FCEL(低亲和性IgE受体FCεRII)或FCEH(高亲和性受体FCεRI)中的一种，但基本不结合其他的FCEL或FCEH。据称用FCEL或FCEH特异性多肽可以治疗一种过敏性疾病(条件是FCEH特异性多肽不能与FCEH进行交叉反应，也不能诱导组胺释放)。EP0269728公开了人类淋巴细胞IgE受体的Mab。EP0259585公开了识别人类B淋巴细胞上IgE的表面受体(FCεR)的Mab。WO93/02108公开了用于治疗的灵长化(primatised)抗体。本专利技术人惊奇地发现CD21、CD11b、CD11c、一种内皮细胞上表达的70-85KDa的蛋白或一种内皮细胞上表达的115KDa的蛋白的结合剂可用于治疗或预防多种疾病，特别是治疗或预防关节炎。在本专利技术之前尽管出版了大量的论文讨论了CD21、CD11b或CD11c，但没有提供资料来支持这一用途。根据本专利技术，提供了一种CD21、CD11b、CD11c、内皮细胞上表达的70-85KDa的蛋白或内皮细胞上表达的115KDa的蛋白的结合剂，它被用于炎症、自体免疫或过敏性疾病的治疗或预防。结合剂可通过阻遏蛋白和与之结合的受体之间的相互作用而起作用。体外检测例如放射性免疫检测可用于研究这种阻遏作用。结合剂可以是分离形式或作为药物组合物的一部分。合乎需要的是无菌形式。一般来说，CD21、CD11b、CD11c、一种内皮细胞上表达的70-85KDa的蛋白(例如内皮细胞上表达的76KDa、80KDa或85KDa蛋白)或内皮细胞上表达的115KDa的蛋白的特异性结合剂可用于治疗或预防。优选的结合剂包括抗体、其片段或含有抗体或其片段的人工构建体或被设计成模拟抗体或其片段结合的人工构建体。该结合剂的讨论见Dougall等，Tibtech12，372-379(1994)。它们包括完整的抗体、F(ab′)2片段、Fab片段、Fv片段、ScFv片段、其他片段、CDR肽及模拟物。本领域专业人员可获得或制备它们。例如，可利用酶消化得到F(ab′)2片段和Fab片段(将IgG分别用胃蛋白酶或木瓜蛋白酶切割)。下列描述中提到的“抗体”应包括所有上述可能。可用重组抗体。抗体可被人化(humanized)或被嵌合化。EP-A-0239400公开了一种典型的人化抗体制备物，其中CDR来源于与抗体可变区骨架不同的物质。CDR可来自大鼠或小鼠单克隆抗体。被改变的抗体的可变区及恒定区骨架来源于人的抗体。将这种人化抗体施用给人体后，与人抗大鼠或小鼠抗体的免疫应答相比，其产生的免疫应答可以忽略。可选地，该抗体可以是嵌合抗体，例如WO86/01533中描述的那种类型。WO86/01533的嵌合抗体含有一个抗原结合区和一个非免疫球蛋白区。抗原结合区是抗体轻链可变区或重链可变区。典型地，嵌合抗体同时含有轻链和重链的可变区。非免疫球蛋白区在其C末端与抗原结合区相融合。非免疫球蛋白区典型地是非免疫球蛋白，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种ＣＤ２１、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、内皮细胞上表达的７０到８５ＫＤａ蛋白或内皮细胞上表达的１１５ＫＤａ蛋白的结合剂，它被用于治疗或预防炎症、自体免疫或过敏性疾病。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JYMP邦内费，S勒孔纳特汉乔兹，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]