用依帕珠单抗治疗自体免疫和炎性疾病制造技术

本发明专利技术涉及用针对CD22的抗体治疗自体免疫或炎性病症。特别地，本发明专利技术涉及以新的给药方案用依帕珠单抗治疗自体免疫或炎性病症。更特别地，本发明专利技术涉及治疗SLE。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用抗CD22抗体(特别是依帕珠单抗)治疗自体免疫和炎性疾病，特别是全身性红斑狼疮。
技术介绍
自体免疫疾病包括超过80种慢性疾病，其影响约5 % -8 %的一般性群体。近几十年中，在了解免疫系统方面取得了重要进展，这使得更好地领会到B细胞在下列中的作用 先天性免疫和适应性免疫之间的相互作用，淋巴细胞活化和抗原加工，免疫耐受的原理，B 细胞和T细胞串扰(crosstalk)，细胞因子信号传导和通过耗竭或调节B细胞来治疗自体免疫疾病的新方法(包括阻断共刺激)。B细胞被认为在自体免疫疾病(例如类风湿性关节炎、血清阴性脊柱关节病、原发性干燥综合征、血管炎和全身性红斑狼疮(SLE))的免疫病原性中有中心的重要性。B细胞代表用于治疗自体免疫病症的靶标。迄今为止，有若干靶向 B细胞特异性抗原以耗竭或调节B细胞的治疗性抗体，利妥昔单抗(抗CD20嵌合抗体)，奥瑞珠单抗(人源化的抗CD20抗体)，奥法木单抗(人抗CD20抗体)和贝利单抗(抗BlyS 或BAFF人抗体)。用利妥昔单抗进行的临床研究显示出，在利妥昔单抗的简短给药方案之后，不可检测到循环的B细胞。用抗CD20抗体耗竭B细胞是治疗自体免疫疾病的新方法。 然而，与B细胞耗竭相关的持续免疫抑制关于传染性和肿瘤疾病的出现增加给患者造成了风险。迄今为止，可获得有限的长期安全性数据。因此，本领域中需要开发对于涉及B细胞的自体免疫病症(例如类风湿性关节炎、SLE、干燥综合征或血管炎)的治疗，这涉及调节B 细胞活性而没有严重的B细胞耗竭，从而增加治疗的安全性。全身性红斑狼疮(SLE)被归类为可涉及许多器官系统的自体免疫疾病、炎性多系统风湿病或胶原血管病。在一些研究中，对于欧洲和美国被影响的个体数目的估算在M 至6 5例/100，000人口的范围内。狼疮的促发因素包括亚洲或非洲人种和女性性别。90% 患有狼疮的患者是女性，并且症状的出现通常发生在15至50岁之间。全身性红斑狼疮似乎不是均一性的疾病而是一组相关的综合征，其具有广泛变化的呈现、身体系统参与的程度和临床病程。在SLE中常见的临床特征为血液和淋巴病症(淋巴结病)，心脏病症(例如心肌病、心包积液、心包炎)，眼睛病症(例如干燥性角结膜炎)，胃肠病症(例如口腔溃疡，胰腺炎，腹膜炎，咽炎)，一般性病症(例如不适、疲劳、发热、重量减少)，神经系统病症 (例如脑血管意外、认知障碍、偏头痛、头痛、外周性神经疾患)，肌肉骨骼及结缔组织病症 (例如关节痛、关节炎(不是腐蚀性或破坏性的)、纤维肌痛、破裂、肌炎、骨坏死、骨质疏松、 骨质减少)，精神病学病症(例如情绪障碍、焦虑、抑郁、神经症、由一般性的医疗状况引起的精神障碍、精神病病症)，肾和泌尿系统病症(例如狼疮性肾炎、肾病综合征)，呼吸系统、 胸及纵隔病症(例如胸膜炎、肺炎、肺动脉高压)，皮肤和皮下组织病症(例如脱发、皮肤红斑狼疮、皮炎、全身红斑、网状青斑、脂膜炎、丘斑疹、全身性红斑狼疮疹、荨麻疹)和血管病症(例如高血压、雷诺现象、毛细血管扩张、血小板减少症、血栓性静脉炎、血管炎)。此外， 大多数SLE患者呈现出异常的抗体样式，这包括存在抗核(ANA)和抗双链DNA(抗dsDNA) 抗体。SLE的临床病程是阶段性的，其紧接着增加潜在的障碍和器官损伤而复发爆发。皮质类固醇是治疗的基石，但是其与大量的副作用相关，所述副作用最常见于长期使用的过程中。较低水平活性的设置中所使用的其它药物包括镇痛药、非类固醇类抗炎药(NSAIDs)、 局部类固醇类药和抗疟药(例如氯喹或羟基氯喹)，而常见的支持性药物包括用于肾性高血压或雷诺综合征的血管扩张剂(钙通道阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂)，局部治疗疹或干燥综合征(sicca syndrome)，输注，用于血细胞减少的静脉内(i. v.)球蛋白， 抗惊厥药，抗偏头痛药物，用于复发性血栓形成的抗凝药，以及抗抑郁药。高剂量的皮质类固醇(例如0.5至1.0 mg/kg/天口服泼尼松(或等同物)或500mg至Ig每日脉冲(pulse) i.v.甲泼尼松)被用于处理急性SLE爆发，而免疫抑制剂(例如硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、麦考酚酸酯、来氟米特)一般被用于中度和严重的情形中(当其它的治疗无效时)或者用于限制或预防由疾病或皮质类固醇应用(“类固醇节制”)引起的长期主要器官损伤。 这种现存的治疗性医疗设备是不足的，因为其有限的效力和和/或不良反应特征。尽管对于具有良好安全性特征的新的有效的SLE疗法有高的医疗需求，已证实此类疗法的开发是特别困难的，并且许多候选的疗法都失败了(Eisenberg，2009)。唾液酸粘附素CD22是免疫球蛋白超家族中细胞粘附分子组的成员，其显示出以末端唾液酸残基结合聚糖。CD22是130-kDa的蛋白，其含有七个细胞外免疫球蛋白样结构域、短的跨膜序列和78个氨基酸的胞质尾部。CD22是细胞表面糖蛋白，其独特地位于B细胞和源自B细胞的肿瘤细胞上。紧接着B细胞的活化，细胞表面CD22的表达水平起初增加，但是随后在被分化为产生抗体的细胞后被下调。CD22在B细胞活化中的关键性作用为开发干扰B细胞介导的免疫应答的试剂提供了非常好的可能性。鼠单克隆抗体LL2(原始命名为EPB-2)是B细胞(⑶22)特异性Ig^a单克隆抗体，其为针对Raji Burkitt淋巴瘤细胞产生的，并被发现对于正常B细胞和B细胞肿瘤有高选择性，但是与霍奇金氏病、实体肿瘤或非淋巴组织不反应(Pawlak-Byczkowska et al., 1989)。在LL2的嵌合之后(Leung et al.，1994)，开发了鼠LL2的人源化IgG1 (κ)形式用于临床应用，并将其命名为依帕珠单抗0iLL2) (Leung et al.，1995)。通过将鼠亲本源抗体的互补决定区(CDR)嫁接到人1 遗传骨架中而制造了编码依帕珠单抗的构建体。所产生的依帕珠单抗仅在抗原结合位点处含有原始的鼠序列，其构成分子的大约10%，其余的部分是人框架序列。在原发性斯耶格伦综合征(Steinfeldet al.，2006)和 SLE(Steinfeld and Youinou,2006)中进行了使用依帕珠单抗进行的有限非盲I期临床研究。在两个研究中，都应用了下列给药方案隔周一次、连续4次施用剂量为360mg/m2身体表面的依帕珠单抗。结果显示依帕珠单抗在治疗上述自体免疫病症中的临床效果，如由数个用于SLE的参数(包括英伦三岛狼疮评测小组(BILAG)评分)所确定的。由于所参与的患者数目有限，并且这些初步研究缺少安慰剂对照或活性对照臂，保证了进行进一步的研究来证实依帕珠单抗的效力，特别是来确定使用依帕珠单抗来治疗自体免疫和炎性疾病(特别是SLE)的优选剂量和给药方案。专利技术概述在患有活跃疾病的血清学-阳性SLE患者中，对依帕珠单抗的安全性和效力进行了临床nb期的随机、双盲、安慰剂对照的、剂量以及剂量方案变化的研究。此研究被确定为 UCB 研究 SL0007。有趣地，试验显示出，在用依帕珠单抗治疗炎症或自体免疫疾病(例如SLE)时，所施用的剂量与所观察到的效力之间有非线性的关系，因此，所施用的最高水平的剂量不是最有效的。事实上，剂量和效力之间的关系被更好地表征为钟型分布。令人本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AM·诺沃特尼巴里，R·赫尔赫文，G·L·帕克，V·A·霍斯金，
申请(专利权)人：UCB医药有限公司，
类型：发明
国别省市：