针对自体饥饿激素的免疫制造技术

本发明专利技术公开的新颖的方法主要是对抗自体饥饿激素的免疫。免疫通过服用自体饥饿激素的类似物的而实现，所述的类似物能够诱导对抗自体饥饿激素多肽的抗体的生成。特别优选的免疫原是自体饥饿激素，其中通过引入单个或几个外源的免疫显型和混杂的Ｔ－细胞表位进行修饰。本发明专利技术也公开了对抗饥饿激素的核酸接种疫苗，该接种疫苗利用活的疫苗，以及有利于接种疫苗的方法和手段。这些方法和手段包括类似物和药学上的剂型的制备，以及核酸片段、载体、转化细胞、多肽和药学剂型的制备。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及治疗性种痘(“活性治疗性免疫疗法”)。特别是涉及针对自体(“自身”)饥饿激素(ghrelin)蛋白的治疗性种痘和治疗肥胖与其它以身体脂肪沉积过量为特征的疾病，或者可以是关注的体重增加的情况。因而，本专利技术不仅也涉及改善以脂肪沉积为特征的肥胖的治疗和预防，而且也涉及改善以体重减少为特征的情况的治疗和预防。更明确地，本专利技术提供一种下调(非期望的)脂肪沉积的方法，该方法是通过针对饥饿激素的抗体的生成、或通过针对试验材料的组分的抗体的生成实现的，该试验材料正在经受包括脂肪沉积过量的肥胖或处于上述危险中。本专利技术进一步提供一种上调期望的体内脂肪的沉积的方法，该方法通过针对饥饿激素的抗体的生成、或通过针对试验材料的组分的抗体的生成实现，该试验材料正在经受解放或处于解放的危险中。本专利技术也提供了生产有用的多肽的方法，以及修饰上述多肽的方法。本专利技术也包括解码修饰多肽的核酸片断，以及嵌入这些核酸片断的载体、宿主细胞(host cells)和由此转化的细胞株(cell lines)。本专利技术也提供了一种鉴别多肽沉积物的类似物的方法，该方法在本专利技术的组合物中也有用，该组合物包括修饰的多肽或包括解码修饰多肽的核酸。最后本专利技术也可以配对饥饿激素肽免疫原。
技术介绍
在过去的三十年里，肥胖的流行已经上升到流行病的比例；现在，不仅在美国和欧洲，而且在象中国、拉丁美洲、中东和北非等发展中国家正在报道人口中肥胖的发生在增加。尽管在努力改善公众的健康，更加健康的生活方式可能还要十年以上。根据最近的统计，结果表明预计61％的成人超重或肥胖，超重或肥胖是这样定义的身体重量指数(BMI＝体重的公斤数÷2)为25或更大(National Health and NutritionExamination Survey(NHANES)1999))。在同样的人口中，肥胖(BMI大于或等于30.0)从1980年的15％到1999年预测的27％，几乎翻番。根据世界卫生组织(WHO)的估计，全球大约有3亿人口肥胖。超重或个体肥胖(BMI为25和以上)增加了身体患病的风险，如高血压、过度紧张；高血液胆固醇、异常脂蛋白血症；2型(非胰岛素依赖性的)糖尿病；胰岛素抵抗，葡萄糖耐受不良；高胰岛素症；冠心病；心绞痛；充血性心力衰竭；中风；胆结石；膀胱炎和胆石病；痛风；关节炎；阻塞性睡眠息症和呼吸问题；某些类型的癌症(如子宫内膜、乳房、前列腺和大肠)；怀孕并发症；贫弱女性的生殖健康(如月经异常、不能生育、异常排卵)；膀胱控制障碍(如压力失禁)；尿素肾石病；心理失常(如抑郁、饮食失调、身体扭曲和自卑)。从未成年死亡风险的增加到严重的慢性症状的健康问题降低了整个生命的质量。而且，和瘦的个体相比，25～35岁之间的严重肥胖者的死亡率上升12倍。消极的对待肥胖能导致许多生活领域的歧视，包括卫生保健和就业。目前，全民健康制度中，诊断、治疗和服用肥胖的直接成本仅在几个国家中有预算。尽管研究方法上的巨大差异导致很难比较不同国家的成本和由一个国家推断另一个国家的情况，在西方国家中，建议2～8％的疾病治疗费用应用于肥胖方面。例如，和全部的癌症治疗成本相比，这表示了全民医疗服务预算的主要部分。发展中国家不发达的医疗服务制度在医疗服务资源上的潜在影响可能更加严重(WHO)。过量吸收卡路里和/或很少的体力活动会导致超重或肥胖。对于每个个体，体重是基因、代谢、行为、环境、文化和社会经济的影响的综合结果。对于超重和肥胖来说，行为和环境因素是有很大作用的，并且行为和环境因素提供了针对治疗和预防而进行的专利技术和创造的最大机会。因此，许多研究表明通过药物和锻炼的减肥降低了上述显著的风险因素。不幸的是，这些治疗很不成功，失败率达到95％。失败可能是因为人体机制的复杂性，在古代食物供应不足的情况下，这种复杂性有助于人类的生存。这个机制可以有助于增加食欲，特别是高卡路里的食物，有助于降低体力活动和增加，并根据饮食和活动的情况增加脂肪代谢。1995年发现的瘦素(Leptin)是一种抑制食欲的激素。瘦素主要在脂肪组织中生成，通常根据脂肪存储的比例循环。当脂肪细胞丰富时，瘦素会暗示人们停止饮食。新发现的一种称之为饥饿激素的激素(1999)好像有相反的作用。该激素是一种胃激素，该激素被认为是生长激素(GH)赛可若嗒(secretagouge)受体亚型1a(GHS—Rla)的一种内源性配位体，该激素刺激了猫和人类生长激素的分泌(Kojima M et al.，Nature，1999，402656-60；Kojima M et al.，Trends in Endocrinology andMetabolism，2001，12118-22；Takaya K ET AL.，J CLIN ENDOCRINOLMetab，2000，854908-11)。以啮齿动物中发现的食欲基因(orexigenic)和脂肪基因(adipogenic)为基础(Tschp M et al.，Nature，2000，407908-913；Wren AM et al.，Endocrinology，2000，1414325-28；Nakazato M et al.，Nature，2001，409194-8；Shintani M et al.，Diabetes，2001，50227-232)，假设了饥饿激素在调节能量平衡中的附加作用(Inui A，Nature Reviews Neuroscience，2001，2551-60；HorvathTL et al.，Endocrinology，2001，142(10)4163-9)。研究已经表明，啮齿动物中饥饿激素的注入刺激了摄取食物并产生了肥胖(Tschp M etal.，Nature，2000，908-13)，并不依赖生长激素分泌的变化(Nakazato Met al.，Nature，2001，vol.409194-8)。在研究人类时，饥饿激素的注入增加了短期的饥饿(Wren AM et al.，J Clin Endocrinol，Metab，2001，865992)。卡明斯等人(N Eng J Med，2002，3461623-30)报道在饭前、限制饮食和饥饿时饥饿激素水平上升，而饭后饥饿激素迅速下降。作者假设观察到的饭前的增加激起饮食的欲望，而长期饮食限制的水平增加可能有助于饥饿和伴随的消极能量平衡可能的适应。该理论和饥饿激素作用于下丘脑的神经细胞的证据一致，众所周知，该下丘脑的神经细胞调节能量平衡(Nakazato M et al.，Nature，2001，vol.409194-8)。卡明斯等人(2002)报道一旦饮食导致体重减少，饭前血浆中的饥饿激素水平将增加。体重减得越多，饭后饥饿激素的水平增加的越大。这和饥饿激素在长期调节体重中所起的作用是一致的。而且，据报道，胃绕道外科手术显著抑制了饥饿激素水平，这可能有助于替代管病人的体重降低。绕道手术阻止了胃细胞接触食物，从而导致了饥饿激素的降低到几乎不可觉察的水平(＞75％的降低)。有趣的是，大部分替代管病人手术后完全失去了对食物的兴趣，这也可能是饥饿激素的生成大幅度降低的原因。因而，饥饿激素确实在肥胖中起到很大的作用，对于肥本文档来自技高网...

【技术保护点】
针对包括人类的动物中自体饥饿激素免疫的方法，该方法包括将免疫有效量的免疫原有效提呈给动物免疫系统，该免疫原选自：至少一种饥饿激素多肽或其亚序列，其配方使含有饥饿激素多肽或其亚序列的动物的免疫诱导对抗动物自体饥饿激素的抗体的产生，以及 至少一种掺入在同一分子中的饥饿激素类似物，至少一种饥饿激素的Ｂ－细胞的表位，以及至少一种不是来自饥饿激素的化学部分，以使用类似物免疫动物诱导对抗饥饿激素的抗体的生成。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：TEG鲍文，S克里斯勒，
申请(专利权)人：法麦克萨有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]