治疗自体免疫和/或炎性疾病的Glepp-1抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及Ｇｌｅｐｐ－１抑制剂在生产治疗自体免疫和／或炎性疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及Glepp-l抑制剂在制备治疗自体免疫和/或炎性疾病的药物中的应用。
技术介绍
蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)在蛋白的磷酸化调节中起重要作用，并且是激 酶的对应物。在典型的PTP中，有两种类型(i)非受体或胞内PTP和(ii) 受体类PTP。大多数胞内PTP只含有一个催化区域，而大多数受体类酶含有两 个催化区域。所述催化区域由约250个氨基酸组成(Niels Peter HundahlMoller 等，作为药物靶的蛋白酪氨酸磷酸酶用于治疗糖尿病的PTP—1B抑制剂 (Protein tyrosine phosphatases (PTPs) as drug targets: Inhibitors of PTP-1B for the treatment of diabetes);药物发现和发展的当今意见(Current Opinion in Drug Discovery & Development) 3(5)， 527-540 (2000))已表明蛋白酪氨酸磷酸酶涉及各种疾病。例如，PTPIB通常被认为与胰岛 素信号发送有关，因此被认为与II型糖尿病之类的疾病有关。在自然(Nature)，第5巻，2005年1月中，Tomas Mustelin等对有关蛋白 酪氨酸磷酸酶和免疫应答的已有认识作了综述。SHP l中有突变的小鼠提供了 山PTP缺陷引起的自体免疫疾病的第一个实例。对于CD45突变体和PEP(LYP 基因的鼠同源基因.(ortholog))，情况也是如此。已发现Glepp-l(也就是公知的肾小球上皮蛋白l，PTP-U2、PTPRO、PTP-oc、 PTP-BK、 PTP-(D; GenBank登记号U20489)这种基因在白血病细胞系U937 中的表达由佛波酯(Phorblo ester)引起过表达。该基因在巨噬细胞、肾、脑 (Seimiya禾口 Tsuruo 1993)禾口B细胞(Aguiar， Yakushijin等1999)中表达。肾小球上皮蛋白1 (Gleep-1)是存在于肾小球足细胞的顶端细胞表面的受 体酪氨酸磷酸酶。足细胞(内脏的肾小球上皮细胞)是负责维护肾小球过滤体 的结构和功能的主要细胞类型中的一种。血液中的水、离子和小分子容易跨过所述过滤体，而较大的血液蛋白(例如，球蛋白)的通过被降到最低。Glepp-l 有一个跨膜区、 一个胞内磷酸酶区和大的、包含III型纤维蛋白类重复体的胞 外区。Gleppl突变小鼠能健康存活。只对这些动物作了肾的形态学和功能性研 究。在观察到细微的生态学变化时，突变小鼠中的肾功能是正常的(Wharram， Goyal等，2000)。对巨噬细胞所做的工作表明，Gleppl表达由CSF-1(集落刺激因子)调节。 Gleepl使桩蛋白(paxillin)脱磷酸，并且是细胞运动所必需的(化学定向和外 渗(chemotaxis and extravasation); Pixley， Lee等，1995; Pixley， Lee等，2001)。最近的工作表明，Gleppl基因通常是高度甲基化的，且在肺和结肠癌中是受 到压制的(Mori, Yin等，2004; Motiwala， Kutay等，2004)。但是没有提到Gleppl 基因敲除小鼠的肿瘤发病率提高(Wharram, Goyal等，2000)。
技术实现思路
本专利技术涉及Glepp-l抑制剂在生产治疗自体免疫和/或炎症疾病的药物总的应用。具体实施方式下文给出了组成本专利技术化合物的各种化学基团的定义，这些化学基团在整篇说 明书和权利要求书具有同样的含义，除非另有特别说明提供更宽的定义。Glepp-l指肾小球上皮蛋白1，其同义词为PTP-oc(兔)、PTPRO、 PTP-U2、 PTP-U2L、 PTP-U2S、 PTP-phi。C,-C6-烷基指具有1 6个碳原子的烷基。这个术语的例子为甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等等。C,-C8-垸基指具有1 8个碳原子的垸基。这个术语的例子为甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、2-乙基己基、2-辛基、3-辛基、异辛基等等。C,-C,2-烷基指具有1 12个碳原子的烷基。这个术语的例子为甲基、乙基、Jli丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、2-乙基己基、2-辛基、3-辛基、异辛基、正壬基、2-壬基、3-壬基、4-壬基、异壬基、正癸基、异癸基、2-癸基、3-癸基、正十一垸基、正十二烷基 等等。C6-C,5-烷基指具有6 15个碳原子的烷基。这个术语的例子为正己基、 2-己基、3-己基、正庚基、正辛基、2-乙基己基、2-辛基、3-辛基、异辛基、正壬 基、2-壬基、3-壬基、4-壬基、异壬基、正癸基、异癸基、2-癸基、3-癸基、正十 一垸基、正十二垸基等等。C7-C15-烷基指具有7 15个碳原子的垸基。这个术语的例子为正庚基、 正辛基、2-乙基己基、2-辛基、3-辛基、异辛基、正壬基、2-壬基、3-壬基、4-壬基、 异壬基、正癸基、异癸基、2-癸基、3-癸基、正十一烷基、正十二烷基等等。Q-C,2-烷基指具有8 12个碳原子的垸基。这个术语的例子为正辛基、 2-乙基己基、2-辛基、3-辛基、异辛基、正壬基、2-壬基、3-壬基、4-壬基、异壬基、 正癸基、异癸基、2-癸基、3-癸基、正十二垸基等等。芳基指由6 14个碳原子构成的单环不饱和芳香族碳环基(例如，苯基) 或稠环不饱和芳香族碳环基(例如，萘基)。优选的芳基包括苯基、萘基、菲基等 等。C广C6-烷基芳基指带有芳基取代基的C,-C6-烷基，包括苯甲基、苯乙基等。杂芳基指单环杂芳基、或，双环或三环的稠环杂芳基。杂芳基的具体例子 包括任意取代的吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、 噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1，3,4-噁二唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋 喃基、[2，3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并 噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3H-1引哚基、苯并咪唑基、咪唑[l,2-a]吡啶、苯并噻 唑基、苯并噁唑基、喹嗪基(quinolizinyl)、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基、噌啉 基(cinnolinyl)、萘啶基、吡啶并3，4-b]吡啶、吡啶并[3，2-b]吡啶、吡啶并[4,3-b] 吡啶、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5,6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、 嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、^吨基或苯并喹啉基。C,-C6-垸基杂芳基指具有杂芳基取代基的CVC6-垸基，包括2-呋喃甲基、 2-噻吩甲基、2-(lH-吲哚-3-基)乙基等。C2-CV烯基指最好具有2 6个碳原子且具有至少1或2个烯不饱和部 位的烯基。优选的烯基包括乙烯基(-CH-CH2)、正-2-丙烯基(烯丙基， -CH2CH=CH2^。C2-C6-烯基芳基指带有芳基取代基的C2-CV烯基，包括2-苯乙烯等。C2-(V烷基杂芳基指具有杂芳基取代基的C本文档来自技高网...

【技术保护点】
Ｇｌｅｐｐ－１抑制剂在制备治疗自体免疫和／或炎症疾病的药物中的应用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2005-7-15 05106547.2;US 2005-8-8 60/706,3651.Glepp-1抑制剂在制备治疗自体免疫和/或炎症疾病的药物中的应用。2. 如权利要求l所述的应用，其特征在于，所述疾病选自炎性肠病、克罗 恩病、溃疡结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞结肠炎、转向结肠炎易激肠道综合症、 包括多发性硬化的神经炎:Guillan Bair6综合症、慢性炎症性多发性神经病(CIPN)、 包括急性呼吸窘迫综合症的肺病;包括骨关节炎和风湿性关节炎的关节和骨疾病； 包括肝纤维化、硬化和慢性肝病的肝病；包括狼疮、肾小球硬化症、全身性硬化症 皮肤纤维化、放疗后纤维化和囊性纤维化的纤维化疾病；包括动脉粥样硬化、心肌 病和心肌梗塞的血管病；冠状动脉再狭窄病；和包括肌萎縮性侧索硬化的中枢神经 系统退化、或包括硬皮病和银屑病的皮肤炎症。3. 如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述Glepp-l抑制剂为通式 (I)的羧酸，和它的几何同分异构体，它的光学活性形式如对映异构体、非对映异构体，以 及它的外消旋体形式，及其药学可接受的盐和药学活性衍生物，其中，A选自d-C2-垸基或d-C8烷基、QrC6-烯基、QrC6-炔基、C,-C6-烷基胺、 CrC6-烷基烷氧基、芳基、杂芳基、饱和或不饱和的C3-Cs-环烷基、杂环烷基、CrC6-烷基芳基、C,-C6-烷基杂芳基、(VC6-烯基芳基、C2-CV烯基杂芳基、C2-CV炔基芳 基、C2-CV炔基杂芳基、C，-C6-烷基环垸基、C,-C6-垸基杂环烷基、CVC6-烯基环烷基、CVCV烯基杂环烷基、CrC6-炔基环烷基、QrC6-炔基杂环烷基； R1选自H、 C,-C6-烷基、d-C6-烷氧基、卤素；B为选自:<formula>formula see original document page 3</formula>其中m为选自0、 l或2的整数，且n为选自l或2的整数，且R3为H或 C,-C6烷基或者D为D4,OCH2COOHD4n为选自O或l的整数；R选S: Crd2-垸基或C,-Cs烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C,-C6-烷氧基、 C,-CV烷基胺、C,-C6-烷基烷氧基、芳基、杂芳基、饱和或不饱和的C3-C8-环垸 基、杂环烷基、CVC6-烷基芳基、C,-CV烷基杂芳基、C2-C6-烯基芳基、CrC6-烯基 杂芳基、C2-CV炔基芳基、C2-Qr炔基杂芳基、C,-CV垸基环烷基、C,-Qr垸基杂环烷基、C2-C6-烯基环垸基、C2-C6-烯基杂环烷基、C2-C6-炔基环垸基、Cr(V炔基杂环垸基。4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述Glepp-l抑制剂为通式(Ia) 的羧酸其中A、 B和D如权利要求3所限定的。5. 如权利要求3 —4任一所述的应用，其特征在于，A是CU-C6烷基芳基， 尤其是正丁苯基。6. 如权利要求3 5中的任一项所述的应用，其特征在于，B是B1、 B2、 B3- R4、 B5、 B6、 B7、 B8、 B9、 B10、 B12、 B16、 B17、 B20或B22,尤其 是m、 B2或B3。7. 如权利要求3 6中的任一项所述的应用，其特征在于，R是C4-C6-垸基。8. 如权利要求3 6中的任一项所述的应用，其特征在于，A是被CrC4-烷 基或卤素取代的苯基B为Bl、 B2、 B3和B12中的一个；R是C4-CV垸基、C3-C8-环烷基、或C,-C6-烷基环烷基；且D选自9.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述Glepp-l抑制剂是通式(Ib) 或(Ic)的羧酸(lb) (lc)其中A是C,-C6-烷基芳基或噻唑基B是B1、 B3、 B4、 B5、 Bll、 B14或B18; D是如权利要求3所限定的。10.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述Glepp-l抑制剂选自5-1 {4-[(4- 丁苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-羟基苯甲酸5-『{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸4- ({{4-[(4-丁苯基)乙炔基]节基}[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}-甲基傳甲酸5- [{4-[(4-丁苯基)乙炔基]节基}(3-苯基丙基)氨基]-2-羟基苯甲酸 5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]节基}(1-萘基甲基)氨基]-2-羟基苯甲酸 5-((4-叔丁基苄基){4-[(4-丁苯基)乙炔基]节基}氨基)-2-羟基苯甲酸4- [{4-[(4-丁苯基)乙炔基]节基}(己基)氨基]-2-羟基苯甲酸 2-氟-5-{己基「4-(苯基乙炔基)苄基]氨基}苯甲酸5- [{4-[(4-氯苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-羟基苯甲酸 5-(己基{4-[(4-甲氧苯基)乙炔基]节基}氨基)-2-羟基苯甲酸 5-[己基(4-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}苄基)氨基]-2-羟基苯甲酸 5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔萄苄基}(环戊基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸 5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(3,3-二甲基丁基)氨基]-2-氟苯甲酸 5-((环戊基甲基){4-[(4-甲氧苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸 5-[ {4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(乙基)氨基]-2-氟苯甲酸 5-(己基{4-[(4-丙苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]节基}(戊基)氨基]-2-氟苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(甲基)氨基]-2-氟苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(环丙基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸5-{丁基[4-(苯基乙炔基)苄基]氨基}-2-氟苯甲酸2-氟-5-[[4-(苯基乙炔基)苄基](丙基)氨基]苯甲酸2-氣-5-[{4-[(4-氟苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]苯甲酸 2-氟-5-(己基{4-[(4-丙苯基)乙炔基]苄基}氨基傳甲酸5-{{4-[(4-丁苯基)乙炔基]节基}[(2-羧基环丙基)甲基]氨基}-2-氟苯甲酸5-[{4-[(4-乙基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸5-[{4-[(4-叔丁苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸5-([H-[(4-丁苯基)乙炔基]苯基K己基)氨基]甲基卜2-氟苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(异丁基)氨基]-2-氟苯甲酸5-[(1-{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苯基}戊基)氧]-2-羟基苯甲酸5-{[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]节基}(己基)氨基]羰基}-2-羟基苯甲酸5-{[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苯甲酰基}(己基)氨基]甲基}-2-羟基苯甲酸5-{[{2-[(4-丁苯基)乙炔基]节基}(己基)氨基]羰基}-2-羟基苯甲酸4-((3-环戊棊丙基){4-[(4-氟苯基)乙炔基]苯甲酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸4- [{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苯甲酰基}(3-环戊基丙基)氨基]-2-羟基苯甲酸5- {[{4-[(4-氟苯基)乙炔基]苯甲酰基}(己基)氨基]甲基}-2-羟基苯甲酸5-{[{4-[(4-氯苯基)乙炔基]苯甲酰基}(己基)氨基]甲基}-2-羟基苯甲酸5-{[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]羰基}-2-氟苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苯甲酰基K己基)氨基]-2-氟苯甲酸5-{[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苯甲酰基}(己基)氨基]甲基}-2-氟苯甲酸4-[{4-[(4-氯苯基)乙炔基]苯甲酰基}(3-环戊基丙基)氨基]-2-羟基苯甲酸。11.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，Glepp-l抑制剂为通式(II) 的炔基芳基酰胺，通式(II)选自通式(IIa)、 (IIb)、 (lie)或(IId):<formula>formula see original document page 7</formula>(lla) <formula>formula see original document page 7</formula>(lib) <formula>formula see original document page 7</formula>(lie) <formula>formula see original document page 7</formula>(lid)和它的几何同分异构体，它的光学活性形式如对映异构体、非对映异构体，以 及它的外消旋体形式，及其药学可接受的盐和药学活性衍生物，其中，A是C2-ds-炔基、C2-CV炔基芳基、或QrC6-炔基杂芳基；Cy是芳基、杂芳基、C3-C8-环烷基或杂环基；n是0或1;R'和R2各选自氢或C,-C6-烷基；R3选包d-(V烷基、C2-CV烯基、C2-CV炔基、C,-C6-烷氧基、C广CV烷基胺、 C,-CV烷基烷氧基、d-CV烷基羧基、芳基、杂芳基、饱和或不饱和的C3-Qr环烷基、杂环烷基、酰基部分、C「C6-垸基芳基、d-C6-垸基杂芳基、C2-C6-烯基芳基、 C2-C6-烯基杂芳基、C2-C6-炔基芳基、C2-CV炔基、d-C6-烷基环烷基、d-C6-烷基 杂环烷基、C2-CV烯基环烷基、C2-C6-烯基杂环烷基、C2-C6-炔基环烷基、C2-C6-炔基杂环烷基。12. 如权利要求ll所述的应用，其特征在于，R'和W各为氢，Cy为苯基， A为式-OC-R6的部分，其中R6是苯基，Crd2-烷基苯基、QrC6-烯基苯基、C2-C6-炔基苯基。13. 如权利要求12所述的应用，其特征在于，所述Glepp-l抑制剂选自4- [{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(3-环戊基丙酰基)氨基]-2-羟基-苯甲酸5- [{4-[(4-丁苯萄乙炔萄苄基}(环己基羰基)氨基]-2-羟基苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(己酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸5-((4-叔丁基苯甲酰基){4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸5-((联苯基-4-基羰萄{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(3，3-二甲基丁酰萄氨基]-2-羟基苯甲酸5-((1，3-苯并二氧杂环戊烯基-5-基羰基){4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟 基苯甲酸5-([(苄氧基)乙酰基]{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸5-[ {4-[(4-丁苯基)乙炔基]节基} (4-己基苯甲酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸5-(( 1 -苯并噻吩-2-基羰萄{4-[(4-丁苯基)乙炔基]节基}氨基)-2-羟基苯甲酸5-{[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(己酰基)氨萄甲基}-2-羟基苯甲酸(4-{[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(己酰基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸8-[{4-[(4-丁苯萄乙炔萄苄基}(3-环戊基丙酰基)氨萄-5,6，7，8-四氢化萘-2-羧酸4_ {[ {4_[(4_丁苯萄乙炔基]苄基} (3-环戊基丙酰基)氨基]甲基}-苯甲酸5_[{4-[(4-氯苯基)乙炔萄苄基}(2-噻吩基乙酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸5_[{4-[(4-氯苯基)乙炔基]苄基}(2-噻吩基乙酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔萄苄基}(3-环戊基丙酰基)氨基]-2-氟苯甲酸5_[ {4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(3,3-二甲基丁烯基)氨基]-2-氟苯甲酸4-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(环己基羰基)氨基]-2-羟基苯甲酸4-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]节基}(己酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸4_[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(3-环戊基丙酰基)氨基]-2-氟苯甲酸4-[{4-[(4-叔丁苯基)乙炔基]苄基}(3-环戊基丙酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸4-((3-环戊基丙酰基){4-[(4-丙氧苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸4-((3-环戊基丙酰基){4-[(4-丙苯基)乙炔萄苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸5_{[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(3-环戊基丙酰基)氨基]甲基}-2-羟基苯甲酸。14.如权利要求1或2的应用，其特征在于，所述Glepp-l抑制剂是通式(III)的芳基二酰胺，通式(m)选自通式(nia)、 (nib)、 (nic)或(md):<formula>formula see original document page 8</formula>和它的几何同分异构体，它的光学活性形式如对映异构体、非对映异构体，以 及它的外消旋体形式，及其药学可接受的盐和药学活...

【专利技术属性】
技术研发人员：A邦布伦，R霍夫特范赫伊斯杜伊奈，C乔兰德勒布伦，PA怀特，P戈布，
申请(专利权)人：雪兰诺实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]