磺酰氨基环状衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一般式（Ⅰ）的衍生物及其应用，具体是指在自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、癌症、呼吸疾病和纤维化（包括多发性硬化、关节炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病、肝和肺纤维化）的治疗和／或预防中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一般式(I)的磺酰氨基环状衍生物及其药物组合物，其在自身免疫性疾病和/或炎性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、癌症、呼吸疾病和纤维化的治疗和/或预防中的应用，及其制备方法。本专利技术特别涉及磺酰氨基环状衍生物用于调节，特别是抑制基质金属蛋白酶的活性或功能，如明胶酶和金属弹性蛋白酶。
技术介绍
金属蛋白酶属于蛋白酶总科(酶)，因其取决于活性位点的金属离子(锌)而得名。 基质金属蛋白酶(MMP)形成金属蛋白酶亚科，其主要生物功能是，通过其水解各种组织或基质的组分，如胶原蛋白、明胶、蛋白多糖、纤连蛋白和弹性蛋白，以催化结缔组织和细胞外基质的裂解。 基质金属蛋白酶科根据其功能和底物进一步划分(Visse等人，2003，Circ.Res.，92，827-839)，其包括胶原蛋白酶(MMP-1、MMP-8、MMP-13和MMP-18)，明胶酶(MMP-2和MMP-9)，溶基质素(MMP-3、MMP-10和MMP-11)，细胞膜型MMP(MT-MMP-1至MT-MMP-6和MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-24和MMP-25)，基质溶素(MMP-7和MMP-26)和其他未分类的MMP，如金属弹性蛋白酶(MMP-12)、釉质溶解素(MMP-20)、L皮水解素(epilysin)(MMP-28)、MMP-19、MMP-22和MMP-23。 除其有结缔组织降解功能之外，MMP还涉及TNF-α生物合成过程和翻译后蛋白水解过程，或生物学上重要的膜蛋白释放(Hooper等人，1997，Biochem J.，321，265-279)。例如，MMP有助于恶性损伤的局部生长与扩散，因此可作为抗肿瘤药物开发的目标(Fingleton等人，2003，Expert Opin.Ther.Targets，7(3)385-397)。一些疾病如关节炎的炎性疾病(Clark等人，2003，Expert.Opin.Ther Targets，7(1)19-34)、如肺气肿的呼吸疾病、动脉硬化症(Galis等人，2002，Circ.Res.，90251-262)、如退行性神经系统疾病的神经疾病、多发性硬化(Leppert等人，2001，Brain Res.Rev.，36249-257)、牙周炎(Ingman等人，1996，J.clin.Periodontal.，23127-1132)、早产(Makrakis等人，2003，J. Matern Fetal &Neonatal Medicine，14(3)170-6)和伤口愈合已经证实与MMP表达和/或活性相关。 业已开发出多种基质金属蛋白酶抑制剂(MMPI)(Skiles等人，2001，CurrentMedicinal Chemistry，8，425-474；Peterson，2004，Heart Failure Reviews，9，63-79；Henrotin等人，2002，Expert Opin.Ther.Patents，12(1)29-43)。然而，很多MMPI显示肌骨骼综合征(腱炎、纤维增生、mylasia、arthralasia)的剂量限制性副作用。业已提议MMP-1或MMP-14抑制可能导致这些副作用。 因此，越来越需要开发具有限定好的特异性特征的基质金属蛋白酶抑制剂。 业已报道一些特异性抑制剂，特别是针对MMP-1，包括MMP-13的抑制剂(Stotnicki等人，2003，Current Opinion in Drug Discovery and Development，6(5)742-759)、MMP-12抑制剂(WO 01/83461；WO03/070711)、MMP-2和MMP-9抑制剂(Wada等人，2002，J.Med.Chem.45，219-232)。 金属蛋白酶路径在一些广泛传播的疾病中的高度相关，强调了开发抑制剂的重要性，包括MMP的选择性抑制剂，如MMP-2和/或MMP-9和/或MMP-12的明胶酶。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供适合治疗和/或预防自身免疫性疾病和/或炎性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、中风、癌症、呼吸疾病、早产和纤维化相关疾病的物质。 本专利技术的另一个目的是提供适合治疗和/或预防多发性硬化、风湿性关节炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病和纤维化相关疾病的物质。 很显然本专利技术的一个目的是提供能调节，特别是抑制基质金属蛋白酶的活性或功能的化学化合物，如哺乳动物的，特别是人类的明胶酶和/或弹性蛋白酶。 本专利技术的又一个目的是提供新型药物制剂，用以治疗和/或预防选自如下的疾病自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、中风、癌症、呼吸疾病、早产和纤维化。 本专利技术的又一个目的是提供根据本专利技术的化学化合物的制造方法。 本专利技术的再一个目的是提供新型化合物，在根据本专利技术的化学化合物的制造方法中应用。 本专利技术的最后一个目的是提供疾病的治疗和/或预防方法，疾病选自自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、中风、癌症、呼吸疾病、早产和纤维化。 在一方面，本专利技术提供如一般式(I)的磺酰氨基环状衍生物 其中，A，B，R1，R2，R3，X，Y，m，n和p在详细说明中限定。 在第二方面，本专利技术提供用作药物的如一般式(I)的磺酰氨基环状衍生物。 在第三方面，本专利技术提供如一般式(I)的磺酰氨基环状衍生物在药物组合物制备中的应用，用以治疗选自如下的疾病自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、中风、癌症、呼吸疾病、早产和纤维化。 在第四方面，本专利技术提供一种药物组合物，包含至少一种一般式(I)的磺酰氨基环状衍生物及其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。 在第五方面，本专利技术提供一种治疗方法，包含将如一般式(I)的磺酰氨基环状衍生物给予需要的病人。 在第六方面，本专利技术提供如一般式(I)的磺酰氨基环状衍生物的一种合成方法。 在第七方面，本专利技术提供如一般式(II)的化合物 其中，A，B，R1，R2，R3，X，Y，m，n和p在详细说明中限定。 在第八方面，本专利技术提供如一般式(III)的化合物 其中，A，B，R1，R2，R3，X，Y，m，n和p在详细说明中限定。 在第九方面，本专利技术提供如一般式(VIII)的化合物 其中，A，B，R1，R2，R3，X，Y，m，n和p在详细说明中限定。 在第十方面，本专利技术提供如一般式(VII)的化合物 其中，A，B，R1，R2，R3，X，Y，m，n和p在详细说明中限定。 专利技术详述 以下，将提供形成根据本专利技术的化合物的各种化学组分的定义，以便在整个说明书和权利要求中统一应用，除非另有特别指出的定义提供更宽定义。 术语“MMP”指“基质金属蛋白酶”。对于最近的MMP综述，参见Visse等人，2003见上；Fingleton等人，2003，见上；Clark等人，2003，见上和Doherty等人，2002，ExpertOpinion Therapeutic Patents 12(5)665-707。 这些MMP的说明而非限定性实施例为 胶原蛋白酶通常与连接基于胶原蛋白组织裂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以一般式（Ⅰ）表示的磺酰氨基环状衍生物，以及其对映体、非对映体的旋光体和外消旋体，及其药学上可接受的盐，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　式中：　　　　Ａ是－ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］；　　　　Ｂ是－ＣＲ↑［４’］Ｒ↑［５’］；　　　　Ｒ↑［１］选自芳基，杂芳基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷基和杂环烷基；　　　　Ｒ↑［２］选自Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－链烯基和Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－炔基；　　　　Ｒ↑［３］选自Ｈ，－Ｓｉ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基）↓［３］，氨基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，芳基，杂芳基，芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，杂芳基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，杂环烷基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷基和杂环烷基；　　　　Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］，Ｒ↑［４’］和Ｒ↑［５’］分别选自Ｈ，卤素，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－链烯基和Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－炔基；　　　　Ｘ选自Ｃ，ＣＨ或Ｎ；Ｙ选自ＣＨ和ＣＨ↓［２］以及基团－Ｘ＊Ｙ－选自－Ｃ＝ＣＨ－，－ＣＨ－ＣＨ↓［２］－和－Ｎ－ＣＨ↓［２］－；　　　　ｍ选自０、１和２；　　　　ｎ选自０和１；　　　　ｐ选自１和２。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D斯维能，A邦布伦，P戈布，C乔兰德勒布伦，
申请(专利权)人：雪兰诺实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]