作为蛋白酪氨酸磷酸酶调节剂的取代亚甲基酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及以通式（Ⅰ）表示的取代亚甲基酰胺衍生物及其在治疗和／或预防胰岛素抵抗或高血糖症介导的代谢疾病，包括糖尿病Ⅰ和／或Ⅱ型、葡萄糖耐量低减症、胰岛素抵抗、高脂血症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、肥胖、多囊卵巢综合症（ＰＣＯＳ）中的应用。具体地说，本发明专利技术涉及以通式（Ⅰ）表示的取代亚甲基酰胺衍生物在调节，尤其是在抑制蛋白酪氨酸磷酸酶（ＰＴＰｓ）活性中的应用。本发明专利技术还涉及糖尿病Ⅱ型、肥胖的治疗方法以及调节哺乳动物食欲。本发明专利技术进一步涉及新型的取代亚甲基酰胺衍生物及其制备方法。见通式（Ⅰ）。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及些以通式(I)表示的取代亚甲基酰胺衍生物，具体地说，其在治疗和/或预防胰岛素抵抗或高血糖症介导的代谢疾病，包括糖尿病I和/或II型、葡萄糖耐量低减症、胰岛素抵抗、高脂血症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、肥胖、多囊卵巢综合症(PCOS)中的应用。本专利技术的化合物特别用于治疗糖尿病II型、肥胖的方法以及调节食欲。具体地说，本专利技术涉及用于调节，尤其是抑制PTPs特别是PTP1B的活性的取代亚甲基酰胺衍生物。
技术介绍
众所周知，葡萄糖耐受不良患者中胰岛素抵抗最普遍。Reaven等(American Journal of Medicine，60，80(1976))曾用葡萄糖和胰岛素的连续输注(胰岛素/葡萄糖钳制技术)及口服耐糖测试表明胰岛素抵抗存在于不同组别的非肥胖性和非酮性患者。这些患者的范围从不明确的糖耐量到明显的空腹高血糖。这些研究中的糖尿病患者组包括胰岛素依赖型糖尿病患者(IDDM)和非胰岛素依赖型糖尿病患者(NIDDM)。与持续胰岛素抵抗一致的是，较易确定高胰岛素血症，其可以精确地测定患者血浆中循环血浆胰岛素浓度来判断。高胰岛素血症可以由于胰岛素抵抗的结果出现在肥胖和/或糖尿病(NIDDM)患者中和/或糖耐量减低的患者中，或者由于与内分泌胰腺正常生理释放的激素相比，过量注射胰岛素的结果出现在IDDM患者中。许多实验、临床及流行病学研究(Stout，Metabolism，34，7(1985))已经很好地建立起高胰岛素和胰岛素抵抗与肥胖性以及大血管的缺血疾病(例如动脉粥样硬化)的联系。在口服葡萄糖负荷之后1-2小时血浆胰岛素大大增加，这在统计学上与冠心病风险上升有关。由于大多数这些研究实际上不包括糖尿病患者，故而使动脉粥样硬化病与糖尿病相联系的数据并不太多，但是对非糖尿病患者来说，则所指方面相同。然而，从发病率和死亡率统计资料来看，糖尿病人群中动脉粥样硬化病的发病率超过无糖尿病人群的发病率(Pyorala等；JarrettDiabetes/Metabolism Reviews，5，547(1989))。还完全证实了高胰岛素血症及胰岛素抵抗与多囊卵巢综合症(PCOS)相关(Diamanti-Kandarakis等；Therapeutic effects of metformin on胰岛素resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome；European Joumal of Endocrinology 138，269-274(1998)，Andrea Dunaif；胰岛素Resistance and the Polycystic Ovary SyndromeMechanism andImplications for Pathogenesis；Endocrine Reviews 18(6)，774-800(1997))。动脉粥样硬化病中肥胖与高血压各自的危险因素也与胰岛素抵抗相关。综合采用胰岛素/葡萄糖钳、示踪剂葡萄糖输注及间接量热法，已表明原发性高血压的胰岛素抵抗位于周边组织(主要为肌肉)，并且直接与高血压的严重性相关(DeFronzo and Ferrannini，Diabetes Care，14，173(1991))。肥胖人的高血压中，胰岛素抵抗会导致高胰岛素血症，这增添为一机制限制经生热作用进一步增加体重，但是胰岛素也增加肾钠再吸收并刺激肾、心和脉管系统中的交感神经系统，形成高血压。假设胰岛素抵抗通常是胰岛素受体信号传导系统的缺陷在胰岛素与受体的后结合位上所致。累积的科学证据证明应答胰岛素的主要组织(肌肉、肝、脂肪)中出现胰岛素抵抗，从而有说服力地提出胰岛素信号传导中的缺陷处于这种级联过程早期，特别是在胰岛素受体激酶活性似乎被减弱的情况下(Mounib Elchebly，Alan Cheng，Michel L.Tremblay；Modulation of insulinsignaling by protein tyrosine phosphatases；J.Mol.Med.78，473-482(2000))。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)在蛋白质磷酸化调节中起重要的作用，代表激酶的对应物。PTPs通常分为两种类型(i)非受体或胞内PTPs和(ii)受体样PTPs。大多数胞内PTPs仅含有一个酶触区，而大多数受体样酶含有两个酶触区。酶触区由大约250个氨基酸组成(Niels Peter Hundahl Moller等，Protein tyrosine phosphatases(PTPs)as drug targetsInhibitors ofPTPs-1B for the treatment of diabetes；Current Opinion in DrugDiscovery & Development 3(5)，527-540(2000))。胰岛素与其受体相互作用导致受体蛋白内一些酪氨酸分子磷酸化，从而激活受体激酶。PTPs使激活胰岛素受体脱磷酸化，从而减弱酪氨酸激酶的活性。PTPs还可以通过加速胰岛素受体激酶的细胞底物的脱磷酸化而能够调节受体后信号传导。酶似乎最可能与胰岛素受体有紧密联系，故而最有可能调控胰岛素受体激酶活性。这些酶包括PTP1B，LAR，PTP-α和SH-PTP2(LoriKlaman等；Increased Energy Expenditure，Decreased Adiposity，andTissue-specific insulin sensitivity in Protein-Tyrosine Phosphatase1B-Deficient Mice；Molecular and Cellular Biology，5479-5489(2000))。PTP1B是PTP家族的一员。这种50kDa蛋白含有在残基30-278上的一个保守磷酸酶区，其C末端残基35被限制在内质网的胞质内。它与其他蛋白质相互作用由富脯氨酸区和SH2相容序列介导。PTP1B用作胰岛素信号传导的一种负调节剂。McGuire等(Diabetes，40，939(1991))证明与正常人比较，非糖尿病性血糖不耐患者的肌肉组织中的PTP活性水平大大上升，并且证明当胰岛素输注给对胰岛素敏感的患者时，胰岛素输注并不能抑制PTP活性。Meyerovitch等(J.Clinical Invest.，84，976(1989))注意到IDDM、遗传性糖尿病BB大鼠及STZ诱导的糖尿病性大鼠的两个啮齿动物模型的肝中的PTP活性大大提高。Sredy等(Metabolism，44，1074，(1995))注意到代表NIDDM的典型啮齿动物模型的肥胖、糖尿病ob/ob小鼠的肝中的PTP活性有相似的提高。Zhang等(Curr.Opin.Chem.Biol.，5(4)，416-23(2001))发现PTPs还与其他各种各样的疾病有连带关系，包括癌症。Bjorge，J.D.等(J.Biol.Chem.，275(52)，41439-46(2000))指出，PTP1B是能够使一些人乳癌细胞株中c-Src脱磷酸的主要蛋白酪氨酸磷酸酶本文档来自技高网...

【技术保护点】
以通式（Ⅰ）表示的取代亚甲基酰胺衍生物，＊＊＊（Ⅰ）其几何异构体，它的对映异构体、非对映异构体和外消旋体的光学活性形式，以及其药学上可接受的盐和其药学活性衍生物，式中，Ｒ↑［１］选自由（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］） 烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］）链烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］）炔基、芳基、杂芳基、（３－８元）－环烷基或杂环烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］）烷基－芳基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］）烷基－杂芳基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］）链烯基－芳基或－杂芳基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］）炔基－芳基或－杂芳基组成的组；Ｒ↑［２ａ］和Ｒ↑［２ｂ］各自独立地选自包括或由Ｈ或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］）烷基组成的组；Ｃｙ是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，附有条件为： 不包括下列化合物。＊＊＊。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：D斯维能，A邦布伦，J冈萨雷斯，P戈布，PA皮太特，
申请(专利权)人：雪兰诺实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]