本发明专利技术属药物化学领域。本发明专利技术采用两条合成路线方法分别合成了目标物（±）－６－氟－３，４－二氢－２Ｈ－１－苯骈吡喃－２－羧酸。（±）－６－氟－３，４－二氢－２Ｈ－１－苯骈吡喃－２－羧酸和Ｃ↓［１］～Ｃ↓［１０］醇进行酯化反应，合成了相应的外消旋酯。对（±）－６－氟－３，４－二氢－２Ｈ－１－苯骈吡喃－２－羧酸进行化学拆分，制得光学纯的（Ｒ）－（－）－６－氟－３，４－二氢－２Ｈ－１－苯骈吡喃－２－羧酸和（Ｓ）－（＋）－６－氟－３，４－二氢－２Ｈ－１－苯骈吡喃－２－羧酸。本发明专利技术所涉及的合成方法，原料易得，成本低廉，操作简便，对映体产物的光学纯度高，适宜于工业化规模生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属药物化学领域，特别涉及到β-肾上腺拮抗剂类抗高血压药物的中间体光学纯(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸及它们的外消旋羧酸酯的合成方法。
技术介绍
光学对映体(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸是一种药物合成的中间体，主要应用于β-肾上腺拮抗剂类抗高血压药物的合成。关于(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸及它们的羧酸乙酯的合成，曾有相关的报道。欧洲专利0334429的方法是以6-氟-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸(式中3)为起始原料，通过Pd-C的催化氢化还原制得外消旋体(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸，由外消旋体(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸和SOCl2反应生成外消旋化合物(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸的酰氯。这个外消旋酰氯再和(+)-脱氢枞胺反应生成相应的脱氢枞胺酰化物。然后多次重结晶，并用酸水解酰胺化合物，最后拆分出(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸。其反应方程式如下所示 外消旋体(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸乙酯的制取，美国专利4654362是以6-氟-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸(式中3)为起始原料，经Pd-C的催化氢化还原制得外消旋体(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸，然后向(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸的乙醇溶液中通入干HCl气体，回流制得。欧洲专利0334429所阐述的对映体(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸的制取方法需用有刺激性、对环境污染较大的SOCl2做原料，并且使用了较贵重的手性脱氢枞胺做拆分剂。形成的非对映异构体酰胺化合物被拆分后，还需要在较强烈的酸或碱性条件下对酰胺化合物水解才能释放出光学纯的(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸，和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸。而酰胺化合物在较激烈条件下的酸或碱性水解，会使光学纯的目标物发生消旋作用，降低其光学纯度。美国专利4654362采用了向外消旋体(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸的乙醇溶液中通入干HCl气体，通过催化酯化，合成外消旋体(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸的乙酯化方法。该方法在产生HCl气体的同时，生成了大量的酸废液，不利于大规模生产。并且上述两专利也没阐明6-氟-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于克服现有技术中存在的合成方法不合理，反应污染大，对映体的拆分成本高，收率低，产品批量生产较困难，原材料无法国产化等问题，提供了两条反应条件温和，操作简便，步骤顺序合理，合成成本低廉，适宜工业化批量生产的(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸，和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸的合成方法。本专利技术的再一目的是提供一种(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸，和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸酯的合成方法。本专利技术提供的光学对映体6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸及它们的外消旋羧酸酯的合成方法为合成方法一 合成方法二 以上述合成方法一及合成方法二所获得的外消旋体(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸为起始原料，可得到式中(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸酯所表达的C1～C10醇的羧酸酯；由合成方法二中6-氟-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸(式中3a)所表达的化合物可得到式中(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸酯所表达的羧酸乙酯，如下式。 对上述两种合成方法获得的(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸化合物进行光学异构体的拆分，制取了光学对映体(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸，和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸。拆分路线方法为 本专利技术所涉及的光学对映体(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸，和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸及它们的外消旋酯化合物的合成方法包括以下步骤合成方法一(1)将对氟苯酚溶于无机碱性水溶液中，其中体系中加入的对氟苯酚的量是相对于500～3500ml的碱性水溶液中加入0.05～1.0mol的对氟苯酚，碱溶液的浓度为5wt％～30wt％，然后向体系中滴加硫酸二甲酯，硫酸二甲酯的用量相对于对氟苯酚的重量为1.0～5.0克时加入1～30ml。反应温度控制在15～85℃，反应时间为1～40小时，得到产物为对氟苯甲醚，收率可达98％以上。反应体系使用的碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠等。(2)将步骤(1)得到的对氟苯甲醚溶于相对于0.1～1.0mol的对氟苯甲醚的量是100～900 ml的有机溶剂中，加入马来酸酐，在催化剂作用下进行酰化反应，反应温度40～70℃，反应时间为2～25小时；马来酸酐∶对氟苯甲醚的摩尔比为1～6∶1，催化剂∶马来酸酐的摩尔比为2～3∶1。在反应体系中，酰化反应的催化剂选用路易斯酸，有机溶剂可选用卤代烷烃如二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二硫化碳等。反应完成后，向反应体系中加入冰水，盐酸混合液，并激烈搅拌。通过此处理步骤，直接使醚键上所连的甲基脱去，游离出酚羟基，从而避免了再进行脱去甲基保护基的水解反应步骤。使脱甲基保护基和酰化反应一步完成。最后得到产物4-(5-氟-2-羟基)苯基-4-酮-2，3-丁烯，收率可达90％以上。(3)将步骤(2)得到的4-(5-氟-2-羟基)苯基-4-酮-2，3-丁烯加入到碱性溶液中进行环合，碱的浓度可为5wt％～30wt％，当使用的碱溶液为无机碱溶液时，碱的用量相对于1.0～1.5mol 4-(5-氟-2-羟基)苯基-4-酮-2，3-丁烯的量时为9000～13000ml，体系使用的溶剂为极性溶剂，反应温度在0～65℃，反应时间在10～25小时，最后得到产物6-氟-2，3-二氢-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸(式中2)，(收率可达92％以上)。体系使用的溶剂为极性溶剂，可使用乙醇、甲醇、丙酮、乙腈或水等低沸点极性溶剂，优选溶剂为水溶液。使用的碱性环合催化剂可为烷基醇钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠等，优选碱性环合催化剂为氢本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种光学对映体６－氟－３，４－二氢－２Ｈ－１－苯骈吡喃－２－羧酸的合成方法，所述的光学对映体为（Ｒ）－（－）－６－氟－３，４－二氢－２Ｈ－１－苯骈吡喃－２－羧酸和（Ｓ）－（＋）－６－氟－３，４－二氢－２Ｈ－１－苯骈吡喃－２－羧酸，其特征是：该光学对映体的合成方法包括以下步骤：合成方法一：（１）将对氟苯酚溶于无机碱性水溶液中，然后向体系中滴加硫酸二甲酯，硫酸二甲酯的用量相对于对氟苯酚的重量为１．０～５．０克时加入１～３０ｍｌ，得到产物为对氟苯甲醚；（２） 将步骤（１）得到的对氟苯甲醚溶于有机溶剂中，加入马来酸酐，在催化剂作用下进行酰化反应；马来酸酐∶对氟苯甲醚的摩尔比为１～６∶１；反应完后，向反应体系中加入冰水、盐酸混合液，激烈搅拌，得到产物４－（５－氟－２－羟基）苯基－４－酮－２， ３－丁烯；（３）将步骤（２）得到的４－（５－氟－２－羟基）苯基－４－酮－２，３－丁烯加入到碱性溶液中进行环合，碱的浓度为５ｗｔ％～３０ｗｔ％，体系使用的溶剂为极性溶剂，最后得到产物６－氟－２，３－二氢－４－氧代－４Ｈ－１－苯骈吡喃－ ２－羧酸；（４）将步骤（３）得到的６－氟－２，３－二氢－４－氧代－４Ｈ－１－苯骈吡喃－２－羧酸在钯－碳催化剂催化下氢化还原，钯－碳的用量为催化量，得外消旋（±）－６－氟－３，４－二氢－２Ｈ－１－苯骈吡喃－２－羧酸；或 合成方法二：（１）将对氟苯酚溶于无机碱性水溶液中，然后向体系中滴加硫酸二甲酯，硫酸二甲酯的用量相对于对氟苯酚的重量为１．０～５．０克时加入１～３０ｍｌ，得到产物为对氟苯甲醚；（２）将步骤（１）得到的对氟苯甲醚溶于有机溶剂中， 滴加乙酰化试剂，在催化剂作用下进行酰化反应，乙酰化试剂∶对氟苯甲醚的摩尔比为１～６∶１；反应完后，向反应体系中加入冰水、盐酸混合溶液，激烈搅拌，得到５－氟－２－羟基－苯乙酮；乙酰化试剂是醋酸酐或乙酰氯；（３）在碱催化 剂作用下，将步骤（２）合成的５－氟－２－羟基－苯乙酮与草酸二乙酯在有机溶剂中进行酯缩合，草酸二乙酯与５－氟－２－羟基－苯乙酮的摩尔比为３．０～３０∶１，所得缩合产物在酸催化剂作用下分别环合制取化合物６－氟－４－氧代－４Ｈ－１－苯骈吡喃－２－羧酸和６－氟－４－氧代－４Ｈ－１－苯骈吡喃－２－羧酸乙酯；（４）将步骤（３）得到的环合物６－氟－４－氧代－４Ｈ－１－苯骈吡喃－...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王乃兴，杨运旭，
申请(专利权)人：中国科学院理化技术研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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