弯头曲菌素类化合物的新用途制造技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体地说涉及弯头曲菌素类化合物或其药物组合物在制备预防和/或治疗蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP)介导的相关疾病的药物中的应用，尤其是在制备治疗肥胖、糖尿病等疾病药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，具体地说涉及弯头曲菌素类化合物的医药新用途。
技术介绍
蛋白质酪氨酸磷酸酶(Protein-tyrosinephosphatase，PTP)在细胞信号传导中具有重要的作用，它们通过调节细胞内蛋白酪氨酸的磷酸化水平来控制细胞的生长、分化、代谢；细胞迁移、基因转录、离子通道开闭、免疫反应、细胞凋亡以及成骨发育也受到调控。蛋白质酪氨酸磷酸酶的紊乱可导致多种疾病，如糖尿病、肥胖症和骨质疏松症（Desai,etal.,1996,Cell,84:599-609;Kishiharaetal.,1993,Cell,74:143-156;HardyS,etal.,AnticanerAgentsMedChem2011,Jun27.）。蛋白质酪氨酸磷酸酶是一个大家族，按其在细胞内所处的位置可分为跨膜受体型和胞内非受体型。目前的研究结果证明其中PTP1B、SHP2与胰岛素信号通路关系最为密切。蛋白酪氨酸磷酸酶一1B(ProteintyrosinePhosphatase1B，PTP1B)是在体内广泛表达的胞内蛋白质酪氨酸磷酸酶，由PTPN1基因编码（Brown-ShimerS.,etal.,ProcNatAcadSci,1990,87:5148-5152）。蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2[Srchomology2(SH2)domaincontainingphosphotyrosine-phosphatase2,SHP2]是一种由PTPN11基因编码，细胞质内广泛表达的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2分子结构包括N端两个Src同源区、中部一个酪氨酸磷酸(酯)酶活性区域、C端一个包含多个酪氨酸磷酸化位点及一个富含脯氨酸Motif尾巴的区域[NeelB.G.,etal.,TrendsBiochemSci,2003,28(6):284-293]。胰岛素（Insulin）通过与胰岛素受体（Insulinreceptor，IR）的α亚基结合，激活受体胞内β亚基内在的酪氨酸激酶活性，从而导致酪氨酸参加自身的磷酸化。而被激活的胰岛素受体酪氨酸激酶再通过磷酸化胰岛素受体底物（Insulinreceptorsubstrate，IRS），从而将胰岛素信号传递下去。胰岛素抵抗的主要原因是胰岛素信号通路的阻断或减弱。研究发现PTP1B通过对胰岛素受体激酶（insulinreceptorkinase，IRK)或IRK活性片段的磷酸化酪氨酸残基去磷酸化作用，对胰岛素信号传导进行负调节。PTPlB通过无催化活性的C-末端结构域与内质网相连，与其他PTPase相比，有更高的去IRβ和IRS磷酸化活性，从而抑制IRS和PI3K的P85亚基复合物的形成以及Akt、MAPK的磷酸化水平，而且胰岛素诱导的糖原合成被抑制，因此，PTPlB可在胰岛素信号级联中的多个位点发挥负调控作用。过度表达PTPlB能增加胰岛素受体脱磷酸化、下调受体后信号；相反，抑制受体一PTPlB结合、PTPlB的定点突变以及给与抑制性抗体的实验方法均可增强胰岛素信号。[ElcheblyM.,etal.,Science1999,283:1544-1548.]。更重要的研究证明，PTP1B基因敲除小鼠的基础代谢水平和总体能量消耗升高，体重减轻，胰岛素敏感性增强[KlamanL.D.,etal.MolecularandCellularBiology,20(15),5479-5489]。Tonks等[TonksN.K.,etal.，MolCellBiol,1990,10:458-463]的实验表明，给爪蟾卵显微注射PTPlB阻断了胰岛素的作用。最近的基因敲除小鼠模型的研究已充分证明了PTPlB是胰岛素作用的特异性调控子，PTPlB可影响体重和能量消耗的调节。Elchebly等报道，PTPlB基因敲除鼠在表型上是健康的，同时有较低的空腹血胰岛素和血糖水平、在胰岛素耐量实验中血糖明显下降等胰岛素敏感性增加的表现，且这种增敏效应具有组织特异性，它可增加骨骼肌对葡萄糖的摄取，但对脂肪组织无明显影响。更加令人振奋的是，敲除鼠在高脂饮食喂养时不会出现肥胖或体重增加，也不发生IR的加重[ElcheblyM.,etal.,Science1999,283:1544-1548]。这一研究结果提出了一个可能性：抑制PTPlB能有效的解决代谢综合征的两个主要问题，糖耐量减低和肥胖，PTPlB是研究开发抗糖尿病药物的一个重要的新靶点。蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP-1（SH2-containingtyrosinephosphatase1，SHP-1），是含有SH2结构域的胞内非受体型酪氨酸磷酸酶。SHP-1在一些造血细胞中表达量较高，并在造血细胞信号传导过程中起负调节作用，如JAK-STATs通路[YajunHan,etal.,Blood,2006Vol.108,2796-2803]；近些年来，有研究发现SHP-1在控制血糖方面也有作用[DuboisMJ,etal.,NatMed,2006,Vol.12,549-556]，它可以通过调节肝脏和肌肉中的胰岛素信号通路，以及肝脏的胰岛素清除率，维持血糖浓度的稳定。有研究表明，先天功能性缺失SHP-1的小鼠，与野生型小鼠相比，其肝脏和肌肉中的胰岛素信号通路得到了加强，并且具有明显的葡萄糖耐受以及胰岛素敏感性[WitkiewiczA,etal.,HumPathol,2007,38(3):462-7])。因此，SHP-1活性的增强是引起2型糖尿病的重要原因之一，将SHP-1作为治疗2型糖尿病及胰岛素抵抗的药物靶标蛋白具有广阔的应用前景。巨噬细胞蛋白酪氨酸磷酸酶2（MEG2），最初是从人的巨噬细胞MEG-01和脐静脉内皮细胞的cDNA文库中克隆，并因此而得名。MEG2表达于多种细胞，在人脑、胰脏、白细胞、巨噬细胞等中表达量较高[KrugerJM,etal.,JBiolChem.2002Jan25;277(4):2620-8;WangX,etal.,JImmunol,2002,168(9):4612-9]。ChoCY等发现MEG2是胰岛素依赖性的FOXO1亚细胞定位的调控因子，该基因在细胞中的异常表达可抑制胰岛素诱导的胰岛素受体磷酸化，从而抑制胰岛素的信号通路。利用RNAi技术使MEG2表达降低，可明显增加胰岛素的作用，从而使糖尿病小鼠对糖尿病的耐受性得到改善[ChoCY,CellMetab,2006,3(5):367-78]。MEG2的抑制剂被证明具有潜在的抗II型糖尿病的作用[ZhangS,etal.,JAmChemSoc,2012,134(43):18116-24]。糖尿病（diabetesmellitus）是一种由遗传和环境相互作用而引起的、以高血糖、胰岛素抵抗为特征的临床综合征。糖尿病是因胰岛素分泌绝对或相当不足以及靶组织细胞对胰岛素灵敏性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱的疾病。高血糖是糖尿病的临床主要标志，但久病可引起多个系统的损害。由于糖尿病人群中高发冠心病、缺铁性或出血性血管病、失明、肢端环疽等严重的并发症，所以糖尿病具有很高的致死率和致残率。据国际糖尿病本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构如式（Ⅰ）所示的弯头曲菌素类化合物或含有该类化合物的药物组合物，式（Ⅰ）其中R为n‑C7H15、n‑C9H19、CH(CH3) (C8H17)、n‑C11H23或CH(CH3) (C10H21)中的任意一种，在制备预防或治疗PTP介导的疾病的药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.结构如式（Ⅰ）所示的弯头曲菌素类化合物或含有该类化合物的药物组合物，
式（Ⅰ）
其中R为n-C7H15、n-C9H19、CH(CH3)(C8H17)、n-C11H23或CH(CH3)(C10H21)中...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑智慧，路新华，郑海洲，可爱兵，李业英，徐岩，崔晓兰，沈文斌，霍培元，蔡喜田，张雪霞，段宝玲，高任龙，
申请(专利权)人：华北制药集团新药研究开发有限责任公司，
类型：发明
国别省市：河北;13