新型脲类蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途技术

本发明专利技术涉及一种具有通式Ⅰ结构的新型脲类化合物或其药学上可接受的盐可作为新型的蛋白酪氨酸磷酸酯酶PTP1B的抑制剂；还涉及包含通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物；以及通式Ⅰ或其药学上可接受的盐具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）的活性，因而可用于制备预防和/或治疗高血糖、2型糖尿病等症状或疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，涉及生物医药，具体的说是一种脲类化合物及其化学全合成方法、药理活性及药学用途，该化合物及其衍生物作为胰岛素增敏剂，可用于治疗2型糖尿病。
技术介绍
糖尿病是一种慢性内分泌代谢疾病， 近年来该疾病患病率急剧上升，是继肿瘤、心血管疾病之后威胁人类健康的第三大杀手。WHO最新的数据显示，全球已确诊糖尿病患者已超过2.4亿，预计在20年内患者数目将达到3.8亿。其中II 型糖尿病是我们平时最常见的糖尿病类型,约占糖尿病患者总人数的95%。糖尿病一般很难治愈，多数患者需终生用药，糖尿病及其并发症给个人、家庭、社会造成了沉重的负担。研究糖尿病的发生机理，发展糖尿病的诊断和治疗手段，研究开发治疗糖尿病的有效药物成为全球热切关注的重要课题。目前用于治疗II 型糖尿病的药物主要有以下几类：(1)胰岛素分泌促进剂：如磺脲类药物格列吡嗪、格列本脲等，钾离子通道抑制剂如纳格列奈、瑞格列奈等；(2)双胍类：如二甲双胍；(3) α-糖苷抑制剂：如阿卡波糖；(4)胰岛素增敏剂：如PPARγ抑制剂，吡格列酮，罗格列酮等；(5) 基于肠促胰素的相关药物：如DPP4抑制剂捷诺维等；(6)胰岛素及胰岛素类似物；(7)胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物激动剂等。各类药物长期服用存在各种副作用，如磺酰脲类药物存在着“ 继发性失效”现象,可导致低血糖；PPARγ抑制剂可导致肝、肾毒性以及心血管事件；双胍类药物易引起乳酸性酸中毒, 尤其是心、肝、肾功能不全及老年人不易使用；胰岛素虽然有效，但要达到最好的效果，每天需注射4 次，且使用不当也可能导致低血糖；胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物激动剂的缺点是必须注射, 而注射的GLP-1又不能提供生理波动的GLP-1水平。此外，II型糖尿病患者大多身体肥胖，治疗II 型糖尿病的药物中除双胍类药物外都可使患者体重增加。因此研究开发作用于新靶点、避免传统抗糖尿病药物副作用、对胰岛β细胞具有保护作用的新型抗糖尿病药物成为国内外研究的热点。经过努力，近年来有多个具有新作用机制的抗糖尿病药物进入临床研究或者已经批准上市。蛋白酪氨酸磷酸酯酶家族（Protein Tyrosine Phosphatases, PTPs）是一个在细胞内催化蛋白质中磷酸化酪氨酸去磷酸化的酶家族，而蛋白酪氨酸激酶家族（Protein TyrosineKinases, PTKs）负责将特定蛋白质底物中的酪氨酸残基磷酸化，两者共同作用，进而动态的调节蛋白质中酪氨酸残基的磷酸化水平，从而控制细胞内各类信号通路的开启与闭合，在细胞的生长、分化、代谢、凋亡等生理活动中发挥着至关重要的作用。PTP1B是第一个从人体细胞中分离鉴别的PTPs家族成员。它能够专一的水解蛋白质中磷酸化酪氨酸（pTyr）上的磷酸基团，属于非受体型蛋白酪氨酸磷酸酯酶（NRPTPs），是胰岛素激活的信号传导通路的负调控因子。在胰岛素激活的信号传导通路中，胰岛素（Insulin）与胰岛素受体(Insulin Receptor, IR)α链的结合，使IR自身及胰岛素受体底物(Insulin Rec eptor Substrate, IRS)磷酸化，进而激活磷脂酰激醇3激酶（Phosphatidylinositol 3 Kinase, PI3K）通路，促进葡萄糖转运蛋白(Glucose Transporters, GLUTs)的转录与翻译并引导葡萄糖转运蛋白(GLUTs)从细胞质向细胞膜转移，最终促进细胞对葡萄糖的吸收。在这整个信号传导过程中，PTP1B 可以把磷酸化的IR、IRS去磷酸化，中止胰岛素激活的信号通路。Goldstein 的研究发现，由胰岛素抵抗引起的II型糖尿病患者体内的胰岛素靶组织中 PTP1B 的表达大大增加[2]。 PTP1B 基因失调出乎意料地保护了喂养高能饲料的小鼠不引起肥胖，基因敲除实验发现 PTP1B基因的缺失可让高能量饲料喂养小鼠的血液中胰岛素和葡萄糖的水平降低，并伴随着其体内脂肪减少，这归结于 PTP1B 基因的缺失增强了 IR 与 IRS 对胰岛素信号的传导能力。 PTP1B 基因缺失不影响小鼠正常的生长和寿命。综上所述，PTP1B 是一个治疗2型糖尿病的的靶点，通过抑制胰岛素敏感组织PTP1B的活性，对2型糖尿病的治疗会有显著改善，因此寻找 PTP1B 特异性的抑制剂具有广阔的应用前景。
技术实现思路
专利技术代表性化合物对PTP1B酶具有较高的亲和力和抑制剂活性，具备进一步开放为新型PTP1B抑制剂的潜力和条件，因此，本专利技术的目的在于提供一类具有如下通式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐作为新型PTP1B酶抑制剂的用途；本专利技术的另一目的是提供上述通式Ⅰ化合物的制备方法；本专利技术的又一目的在于提供通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物；本专利技术的再一目的在于提供通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐作为抑制PTP1B酶的用途、降低血糖的用途及治疗2型糖尿病的用途；本专利技术提供的PTP1B抑制剂具有如下通式Ⅰ的结构：1、一种具有以下结构通式Ⅰ所示结构的化合物通式Ⅰ其中：R1为C1~6 烷基；R2 为H，C1~6烷基，-CH2COOR；R3 为C1~6烷基；R4为H，C1~6 烷基，卤素，NRR9，OR，COOR，CONHR，任选被R10、R11、R12、R13 取代的C1~6 烷基，任选被R10、R11、R12、R13 取代的芳环，任选被R10、R11、R12、R13取代的芳杂环，任选被R10、R11、R12、R13取代的C3~C6 环烷基，任选被R10、R11、R12、R13取代的苄基，其中R及 R9各为H，卤素，C1~6烷基，环烷基，苄基、芳环、芳杂环、C3~C6 环烷基；R5为H，C1~6 烷基，卤素，NRR9，OR，COOR，CONHR，任选被R10、R11、R12、R13 取代的C1~6 烷基，任选被R10、R11、R12、R13 取代的芳环，任选被R10、R11、R12、R13取代的芳杂环，任选被R10、R11、R12、R13取代的C3~C6 环烷基，任选被R10、R11、R12、R13取代的苄基，其中R及 R9各为H，卤素，C1~6烷基，环烷基，苄基、芳环、芳杂环、C3~C6 环烷基；R6为H，C1~6 烷基，卤素，NRR9，OR，COOR，CONHR，任选被R10、R11、R12、R13 取代的C1~6 烷基，任选被R10、R11、R12、R13 取代的芳环，任选被R10、R11、R12、R13取代的芳杂环，任选被R10、R11、R12、R13取代的C3~C6 环烷基，任选被R10、R11、R12、R13取代的苄基，其中R及 R9各为H，卤素，C1~6烷基，环烷基，苄基、芳环、芳杂环、C3~C6 环烷基；R7为H，C1~6 烷基，卤素，NRR9，，OR，COOR，CONHR，任选被R10、R11、R12、R13 取代的C1~6 烷基，任选被R10、R11、R12、R13 取代的芳环，任选被R10、R11、R12、R13取代的芳杂环，任选被R10、R11、R12、R13取代的C3~C6 环烷基，任选被R10、R11、R12、R13取代的苄基，其中R及 R9各为H，卤素，C1~6烷基，环烷基，苄基、芳环、芳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有如下结构式Ⅰ所示结构的化合物或其药学上可接受的盐作为新型的PTP1B抑制剂及其在治疗或预防糖尿病、控制血糖等药物研究及开发方面的用途：Ⅰ其中：R1为C1~6 烷基；R2 为H，C1~6烷基，‑CH2COOR；R3 为C1~6烷基；R4为H，C1~6 烷基，卤素，NRR9，OR，COOR，CONHR，任选被R10、R11、R12、R13 取代的C1~6 烷基，任选被R10、R11、R12、R13 取代的芳环，任选被R10、R11、R12、R13取代的芳杂环，任选被R10、R11、R12、R13取代的C3~C6 环烷基，任选被R10、R11、R12、R13取代的苄基，其中R及 R9各为H，卤素，C1~6烷基，环烷基，苄基、芳环、芳杂环、C3~C6 环烷基；R5为H，C1~6 烷基，卤素，NRR9，OR，COOR，CONHR，任选被R10、R11、R12、R13 取代的C1~6 烷基，任选被R10、R11、R12、R13 取代的芳环，任选被R10、R11、R12、R13取代的芳杂环，任选被R10、R11、R12、R13取代的C3~C6 环烷基，任选被R10、R11、R12、R13取代的苄基，其中R及 R9各为H，卤素，C1~6烷基，环烷基，苄基、芳环、芳杂环、C3~C6 环烷基；R6为H，C1~6 烷基，卤素，NRR9，OR，COOR，CONHR，任选被R10、R11、R12、R13 取代的C1~6 烷基，任选被R10、R11、R12、R13 取代的芳环，任选被R10、R11、R12、R13取代的芳杂环，任选被R10、R11、R12、R13取代的C3~C6 环烷基，任选被R10、R11、R12、R13取代的苄基，其中R及 R9各为H，卤素，C1~6烷基，环烷基，苄基、芳环、芳杂环、C3~C6 环烷基；R7为H，C1~6 烷基，卤素，NRR9，，OR，COOR，CONHR，任选被R10、R11、R12、R13 取代的C1~6 烷基，任选被R10、R11、R12、R13 取代的芳环，任选被R10、R11、R12、R13取代的芳杂环，任选被R10、R11、R12、R13取代的C3~C6 环烷基，任选被R10、R11、R12、R13取代的苄基，其中R及 R9各为H，卤素，C1~6烷基，环烷基，苄基、芳环、芳杂环、C3~C6 环烷基；R8为H，C1~6 烷基，卤素，NRR9，OR，COOR，CONHR，任选被R10、R11、R12、R13 取代的C1~6 烷基，任选被R10、R11、R12、R13 取代的芳环，任选被R10、R11、R12、R13取代的芳杂环，任选被R10、R11、R12、R13取代的C3~C6 环烷基，任选被R10、R11、R12、R13取代的苄基，其中R及 R9各为H，卤素，C1~6烷基，环烷基，苄基、芳环、芳杂环、C3~C6 环烷基；    其中R10、R11、R12、R13各为H、C1~6烷基，环烷基，苄基、芳环、芳杂环、C3~C6 环烷基，NRR9，OR，COOR或CONHR，其中R及 R9的定义如上所述。...

【技术特征摘要】
1.一种具有如下结构式Ⅰ所示结构的化合物或其药学上可接受的盐作为新型的PTP1B抑制剂及其在治疗或预防糖尿病、控制血糖等药物研究及开发方面的用途：Ⅰ其中：R1为C1~6 烷基；R2 为H，C1~6烷基，-CH2COOR；R3 为C1~6烷基；R4为H，C1~6 烷基，卤素，NRR9，OR，COOR，CONHR，任选被R10、R11、R12、R13 取代的C1~6 烷基，任选被R10、R11、R12、R13 取代的芳环，任选被R10、R11、R12、R13取代的芳杂环，任选被R10、R11、R12、R13取代的C3~C6 环烷基，任选被R10、R11、R12、R13取代的苄基，其中R及 R9各为H，卤素，C1~6烷基，环烷基，苄基、芳环、芳杂环、C3~C6 环烷基；R5为H，C1~6 烷基，卤素，NRR9，OR，COOR，CONHR，任选被R10、R11、R12、R13 取代的C1~6 烷基，任选被R10、R11、R12、R13 取代的芳环，任选被R10、R11、R12、R13取代的芳杂环，任选被R10、R11、R12、R13取代的C3~C6 环烷基，任选被R10、R11、R12、R13取代的苄基，其中R及 R9各为H，卤素，C1~6烷基，环烷基，苄基、芳环、芳杂环、C3~C6 环烷基；R6为H，C1~6 烷基，卤素，NRR9，OR，COOR，CONHR，任选被R10、R11、R12、R13 取代的C1~6 烷基，任选被R10、R11、R12、R13 取代的芳环，任选被R10、R11、R12、R13取代的芳杂环，任选被R10、R11、R12、R13取代的C3~C6 环烷基，任选被R10、R11、R12、R13取代的苄基，其中R及 R9各为H，卤素，C1~6烷基，环烷基，苄基、芳环、芳杂环、C3~C6 环烷基；R7为H，C1~6 烷基，卤素，NRR9，，OR，COOR，CONHR，任选被R10、R11、R12、R13 取代的C1~6 烷基，任选被R10、R11、R12、R13 取代的芳环，任选被R10、R11、R12、R13取代的芳杂环，任选被R10、R11、R12、R13取代的C3~C6 环烷基，任选被R10、R11、R12、R13取代的苄基，其中R及 R9各为H，卤素，C1~6烷基，环烷基，苄基、芳环、芳杂环、C3~C6 环烷基；R8为H，C1~6 烷基，卤素，NRR9，OR，COOR，CONHR，任选被R10、R11、R12、R13 取代的C1~6 烷基，任选被R10、R11、R12、R13 取代的芳环，任选被R10、R11、R12、R13取...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜永丽，沈竞康，李群益，凌浩，
申请(专利权)人：齐鲁工业大学，
类型：发明
国别省市：山东;37