本发明专利技术提供具有结构式（１）、（２）、（３）和（４）所示结构的化合物：其中，所述Ａ－环、Ｂ－环、Ｃ－环、ｍ、ｎ、Ｒ２５、Ｒ５０和Ｒ５１如本说明书中所述。本发明专利技术还提供包括结构式（１）、（２）、（３）和（４）的化合物的药物组合物，以及治疗认知障碍症如阿尔兹海默氏症的方法。本发明专利技术还提供用于制备结构式（１）、（２）、（３）和（４）的化合物的中间体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及在所述多环上具有侧环或稠合芳环或杂芳环的N-磺酰氨基多环吡唑基化合物，所述化合物抑制Y-分泌酶和淀粉样肽的释放和/或其合成。因此，本专利技术所述的N-磺酰氨基多环吡唑基化合物可用于在易患认知障碍症的病人中防止认知障碍症和/或用于治疗认知障碍症患者，以抑制其症状进一步恶化。
技术介绍
阿尔兹海默氏症(AD)是脑部退行性疾病，其临床特征为进行性丧失记忆、认知、 推理、判断和情绪稳定能力，其将逐渐导致深度智力退化和最终死亡。AD是一种导致老年人进行性智力疾病(痴呆症)的极常见的原因，并且据信为美国第四大常见医学死亡原因。通过对全世界各种族和民族进行的AD病的观察，其呈现为现在及将来的主要公共健康问题。 目前估计仅在美国即有约2-3百万人受此疾病影响。目前AD病还无法治愈。已知目前尚无任何可有效防止AD或逆转其症状的治疗。AD病患者的大脑表现出称为老年(或淀粉样蛋白)斑点，淀粉样血管病(淀粉样蛋白在血管中沉积)和神经纤维缠结的特征性病变。大量这些病变，尤其是淀粉样蛋白斑和神经纤维缠结，一般发现于AD病患者脑部有关人记忆和认知功能的一些重要区域。在更严格的解剖学分布中，在未具有AD病临床症状的大多数老人的脑部也发现少量这些病变。 淀粉样蛋白斑和淀粉样血管病也是患有第21对染色体三体症(唐氏综合症)和荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)患者的脑部特征。目前AD病的明确诊断通常需要在死于该疾病患者的脑组织中，或极少数地在创伤性神经外科手术过程所取的小样本中，观察上述功能障碍。作为上述AD病和其它疾病特征的淀粉样蛋白斑和血管淀粉样蛋白沉积(淀粉样血管病)的主要化学成分为一种约39-43个氨基酸、约4. 2kD的蛋白质，称为β -淀粉样肽 (β AP)或有时称为 Αβ、ΑβΡ 或 β/Α4。，Glenner 等人，Biochem. Biophys. Res. Commun.， 120:885-890(1984)首先纯化了 β _淀粉样肽且提供了其部分氨基酸序列。该分离纯化过程和该首批观个氨基酸的序列资料描述于美国专利No. 4，666，829中。分子生物学和蛋白质化学分析表明，淀粉样肽是一种较大的前体或蛋白(被称为淀粉样前体或蛋白(APP))的小片段，其通常由各种动物包括人的许多组织的细胞所产生。对编码APP蛋白的基因结构的认识表明，APP蛋白经蛋白酶切割后β-淀粉样肽呈现为肽片段。用称为和Y-分泌酶的酶对该前体或蛋白进行顺序加工产生淀粉样肽片段。目前这两种酶都已经被分子克隆，且在不同的水平上表征。若干条证据表明，脑部β -淀粉样肽的累积在AD病的致病机理中起着重要作用并且可比认知病症早数年或十年。参见例如，Selkoe，Neuron，6 :487-498 (1991)。最重要的证据发现在APP蛋白770-氨基酸同型异构体的氨基酸717上发生的DNA错义突变，可存在于由遗传决定的(家族的)AD病类型的一些家族的受影响家族成员中，而在未受影响的家族成员中不存在，(Goate 等，Nature，349 :704-706(1990) ；Chartier Harlan 等，Nature,353 :844-846(1989)；以及 Murrell 等，Science，254 :97-99 (1991)。被称为瑞典变异体的另一种该等突变含有由赖氨酸蛋氨酸596至天冬酰胺595_亮氨酸596的双突变(有关该 695的同型异构体发现于一个瑞典家族)，其报道于1992年(Mullan等，Nature Genet.，1 345-347(1992))。遗传连锁分析表明，APP蛋白基因中这些突变以及某些其它突变即这类家族中患病成员AD病的特异性分子原因。此外，APP蛋白770-氨基酸同型异构体的氨基酸693上发生的一个突变，已经被确认为导致β -淀粉样肽沉积病、HCHWA-D病的原因，并且在氨基酸692上发生的由丙氨酸至甘氨酸的变化会导致一种在一些患者中类似AD病而在其他患者类似HCHWA-D病的表现型。在基于遗传的案例中发现的这些和其它APP蛋白突变证明，APP蛋白代谢的改变以及其β -淀粉样肽片段的不断沉积会导致AD病。尽管在了解AD病和其它与β -淀粉样肽相关的疾病基本机理方面已经取得了很大的进步，但仍需要开发治疗该疾病的方法和组合物。理想的是，该治疗方法将有利地能够抑制活体内淀粉样肽释放和/或其合成的药物。一种抑制淀粉样肽活体内合成的方法为抑制Y-分泌酶，该酶负责羧基末端切割，其导致产生长度为40或42个残基的β-淀粉样肽片段。Y-分泌酶的直接底物为 APP蛋白的β-切割的，以及α-切割的羧基末端片段(CTF)。所述Y-分泌酶在β-和 α-CTF片段上的切割位点存在于预测的APP蛋白跨膜区。已经表明Y-分泌酶抑制剂影响到转基因模型鼠的淀粉样病变，Dovey, H. F.，V. John, J. P. Anderson, L. Ζ. Chen, P. de Saint Andrieu, L. Y. Fang, S.B.Freedman, B. FoImer, Ε.Goldbach, Ε.J. Holsztynska 等(2001)。 “功能性Y-分泌酶抑制剂降低脑部β-淀粉样肽水平”(〃 Functional gamma-secretase inhibitors reduce beta-amyloid peptide levels in brain. " ) J Neurochem 76(1) 173-81。y -分泌酶被认为是一种多亚基复合体，其由早老素(PSl或PS^、尼卡斯群 (Nicastrin)、Aph-I 和 Pen 2 构成，(De Strooper, B. (2003)。"Aph-1, Pen 2 和尼卡斯群及早老素形成有活性的Y-分泌酶复合体”(〃 Aph-1, Pen-2, and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex. " ), Neuron 38(1) 9~12 ； Edbauer, D. , Ε. Winkler, J. T. Regula, B. Pesold, H. Steiner and C. Haass (2003)。“重建 Y-分泌酶活性”("Reconstitution of gamma-secretase activity. " ), Nat Cell Biol 5(5) :486-8 ；Kimberly, W. Τ. , Μ. J. LaVoie, B. L. Ostaszewski, W. Ye, M. S. Wolfe and D. J. klkoe OO(XB)。“Y-分泌酶是一种包含Aph-1、早老素、尼卡斯群和Pen 2的膜蛋白复合体”(〃 Gamma-secretase is a membrane protein complex comprised of presenilin, nicastrin, Aph-1, and Pen-2. “ )， Proc Natl Acad Sci USA 100(11) :6382_7。据表明，PS蛋白包含本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．具有下式的化合物：或其药用盐或溶剂合物，其中，ｍ和ｎ独立地为０或１，条件为：ｍ＋ｎ为０或１；所述Ａ－环为芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中每个环任选地在可取代位置被下列基团取代：卤素、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ２－Ｃ６烯基、Ｃ２－Ｃ６炔基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、ＣＮ、芳氧基、－Ｓ（Ｏ）０－２－（Ｃ１－Ｃ６烷基）、－ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１０、－Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ２－Ｃ６烷酰基、Ｃ０－Ｃ３烷基ＣＯ２Ｒ１１、杂芳基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、－ＯＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－或－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１；所述Ｂ－环为吡唑基、二氢吡唑基、吡唑啉酮基或吡唑烷酮基，其中的每一个任选地被下列基团取代：Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ３－Ｃ６环烷基、Ｃ２－Ｃ４烯基、Ｃ２－Ｃ４炔基、Ｃ１－Ｃ４烷氧基、氨基、Ｃ１－Ｃ４烷基氨基、Ｃ１－Ｃ４二烷基氨基、羟基、羟烷基、卤素、Ｃ１－Ｃ４卤代烷基、Ｃ１－Ｃ４卤代烷氧基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１０或ＣＮ；其中所述Ｃ－环为被Ｒ３０、Ｒ３５、Ｒ４０和Ｒ４５取代的芳基，或任选地被下列基团取代的杂芳基：卤素、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６卤代烷基、Ｃ１－Ｃ６卤代烷氧基、ＣＮ、羟基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基、－Ｃ１－Ｃ３烷基－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ３烷基－烷氧基、苯氧基、－Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ２－Ｃ６烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基Ｃ１－Ｃ４烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基、Ｃ１－Ｃ４卤代烷基或卤素；Ｒ３０、Ｒ３５、Ｒ４０和Ｒ４５独立地为Ｈ、卤素、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ２－Ｃ６烯基、Ｃ２－Ｃ６炔基、Ｃ２－Ｃ８卤代烯基、Ｃ２－Ｃ８卤代炔基、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、芳基烷基、环烷基、Ｃ１－Ｃ６卤代烷基、Ｃ１－Ｃ６卤代烷氧基、ＣＮ、ＮＯ２、羟基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基、－Ｃ１－Ｃ６烷基－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ６烷基－Ｃ１－Ｃ６烷氧基、芳氧基、－Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、－ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ２－Ｃ６烷酰基、杂芳基烷基、杂芳基，其中每个杂芳基任选地被Ｃ１－Ｃ６烷基取代，杂环烷基烷基、杂环烷基，其中每个杂环烷基任选地被一个或两个独立地为Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基或卤素的基团取代，芳基、芳氧基或芳基烷基，其中上述基团的芳基部分任选地被下列一个或多个基团取代：独立地为Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基、羟基、Ｃ１－Ｃ４卤代烷基或卤素；以及其中Ｃ－环上两个邻近的取代基以及与它们相连的碳任选地形成杂环烷基或杂芳环，其中的每一个任选地被下列一个或多个基团取代：独立地为烷基、烷氧基、卤素或Ｃ２－Ｃ４烷酰基，其中所述烷酰基任选地进一步被至多３个卤素原子取代；或Ｃ－环上两个邻近的碳任选地形成苯并环，其任选地被１－４个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、ＣＮ或ＮＯ２；每个Ｒ２５独立地为Ｈ、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６卤代烷基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－（Ｃ１－Ｃ６烷基）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ１－Ｃ６烷氧基Ｃ１－Ｃ６烷基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６烷基－ＣＮ或羟基Ｃ１－Ｃ６烷基；每个Ｒ５１独立地为不存在、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４烷基、卤素、ＣＮ、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、ＯＨ或Ｃ１－Ｃ４卤代烷基；进一步地，当一个碳原子上有两个Ｒ５１基团时，所述两个Ｒ５１基团和与它们相连的碳可形成３－６元的烷基环；或当一个碳上有两个Ｒ５１基团时，所述两个Ｒ５１基团可形成桥氧基（ｏｘｏ ｇｒｏｕｐ）；Ｒ１０和Ｒ１１在每次出现时独立地为Ｃ１－Ｃ６烷基，选自吡唑基、噻二唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基和吡啶基的杂芳基，或选自苯基和萘基的芳基，其中所述杂芳基和芳基任选地被１－３个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、ＣＮ或ＮＯ２；此外Ｒ１１可为Ｈ；或如果一个氮上有两个Ｒ１１基团，那么所述两个Ｒ１１基团以及与它们相连的氮可形成３－８元环，其任选地包括一个另外的杂原子如ＮＨ、ＮＲ１２、ＮＲ１３、Ｏ或Ｓ；Ｒ１２为Ｈ、Ｃ１－Ｃ６烷基、芳基或－ＳＯ２－芳基，其中每个芳基任选地被１－５个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、ＣＮ或ＮＯ２；以及Ｒ１３为Ｈ、芳基...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：安德瑞·W·康瑞迪，
申请(专利权)人：伊兰医药品公司，
类型：发明
国别省市：US
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