The present invention provides a method for efficient synthesis of flupirtine maleate, relates to the technical field of pharmaceutical preparation, the invention of flupirtine maleate with flupirtine maleate as raw material by condensation, reduction, acylation, ethyl chloroformate maleic acid salt prepared by the invention, the invention of flupirtine acid in the synthesis process, the yield of the product was as high as 93%, high purity, avoid excessive production of byproducts, and the process is simple, easy to control the reaction conditions for the industrial production to provide a more favorable reaction conditions, can greatly reduce the reaction equipment requirements, more conducive to the application in industrial production.
【技术实现步骤摘要】
一种马来酸氟吡汀的高效合成方法
本专利技术涉及药物制备
,具体涉及一种马来酸氟吡汀的高效合成方法。
技术介绍
马来酸氟吡汀是一种中枢性非阿片类镇痛药,为三氨基吡啶类化合物,其作用机制为:马来酸氟吡汀是一种选择性中枢钾离子通道开放剂,同时具有间接的天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂属性,能激活G-蛋白偶联受体而刺激神经细胞的钾离子通道,导致神经细胞膜的超极化和神经元兴奋性降低,使得静息的神经细胞膜稳定化从而达到镇痛目的。其镇痛作用不依赖于任何中枢阿片样物质,不被纳洛酮拮抗,不会诱发任何依赖或没有必要增加剂量来维持临床疗效,和已知的阿片受体没有任何的亲和性。此外,血清素受体拮抗剂也不会抑制其镇痛效果,与α1-或α2-肾上腺素受体没有相关的亲和性,在临床使用上具有良好的耐受性。综合已报道的马来酸氟吡汀合成方法来看,目前,广泛采用的合成路线为:以2,6-二氯-3-硝基吡啶为起始物料,经氨解得关键中间体2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶,再经6位对氟苄胺取代,还原,酰化,成盐等过程制得马来酸氟吡汀纯品。但是在制备关键中间体2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶的过程中,由于氨解剂(氨气或氨水)无法定量控制,极易过量反应产生2,6-二氨基-3-硝基吡啶,需要在后续步骤中对其进一步纯化处理及对由2,6-二氨基-3-硝基吡啶后续产生的工艺杂质进行质量控制,增加了整条路线的工业生产成本,这是目前制备马来酸氟吡汀过程中存在的最大问题。
技术实现思路
针对现有技术的不足,本专利技术提供了一种马来酸氟吡汀的合成方法,使得整个合成中间过程无需纯化,可连续操作,简化了操作流程,降低了生产成本,提 ...
【技术保护点】
一种马来酸氟吡汀的高效合成方法,其特征在于,包括以下步骤:(1)在有机溶剂中二碳酸二叔丁酯,然后再加入有机碱和2‑氨基‑3‑硝基‑6‑氯吡啶,搅拌均匀后,在搅拌的条件下不断滴加对氟苄胺,在70~80℃下加热回流5~8h,反应结束后,向反应液中加入去离子水,析出大量固体,过滤得到2‑氨基‑3‑硝基‑6‑对氟苄基氨基吡啶;(2)将2‑氨基‑3‑硝基‑6‑对氟苄基氨基吡啶溶剂中,加入氯化钯,搅拌均匀后加入水合肼,然后通入惰性气体,升温至70~80℃,加热回流60~90min,得到2,3‑二氨基‑6‑对氟苄基氨基吡啶;(3)在氮气保护下,将步骤(2)反应液降至室温,加入氯甲酸乙酯,在35~58℃下反应5~8h,反应结束后,加入游离碱,得到氟吡汀溶液;(4)将步骤(3)反应液过滤,滤液加入到马来酸脂肪醇溶液,成盐,降温析晶得到马来酸氟吡汀粗品,然后将粗产品加入有机溶剂,加热至完全溶解,然后加入竹炭粉,继续加热回流35~60min,趁热过滤,然后将滤液置于冰水浴中,冷却,过滤,得到马来酸氟吡汀。
【技术特征摘要】
1.一种马来酸氟吡汀的高效合成方法,其特征在于,包括以下步骤:(1)在有机溶剂中二碳酸二叔丁酯,然后再加入有机碱和2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶,搅拌均匀后,在搅拌的条件下不断滴加对氟苄胺,在70~80℃下加热回流5~8h,反应结束后,向反应液中加入去离子水,析出大量固体,过滤得到2-氨基-3-硝基-6-对氟苄基氨基吡啶;(2)将2-氨基-3-硝基-6-对氟苄基氨基吡啶溶剂中,加入氯化钯,搅拌均匀后加入水合肼,然后通入惰性气体,升温至70~80℃,加热回流60~90min,得到2,3-二氨基-6-对氟苄基氨基吡啶;(3)在氮气保护下,将步骤(2)反应液降至室温,加入氯甲酸乙酯,在35~58℃下反应5~8h,反应结束后,加入游离碱,得到氟吡汀溶液;(4)将步骤(3)反应液过滤,滤液加入到马来酸脂肪醇溶液,成盐,降温析晶得到马来酸氟吡汀粗品,然后将粗产品加入有机溶剂,加热至完全溶解,然后加入竹炭粉,继续加热回流3...
【专利技术属性】
技术研发人员:赵冬生,方从彬,方存杰,孙明哲,孙延标,徐奎,
申请(专利权)人:安徽省润生医药股份有限公司,
类型:发明
国别省市:安徽,34
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