FL118母核化学结构平台产生用于治疗人类疾病的FL118衍生物的用途制造技术

本文描述了用于治疗癌症或其它人类疾病的FL118母核结构平台化合物、组合物物质、制剂、方法和用途。通过应用一系列结构相关的独立FL118平台‑衍生的类似物，单独采用FL118结构的化学修饰或与其它抗癌剂组合，以阻止或逆转难治性癌症表型和独特的个性化癌症治疗(个性化药物或如Obama称呼的精确药物)。

Use of the FL118 parent chemical structure platform for the generation of FL118 derivatives for the treatment of human diseases

The present invention describes FL118 parent nuclear structure platforms, compounds, compositions, substances, formulations, methods, and uses for the treatment of cancer or other human diseases. Through the application of a series of structural analogs of independent FL118 platform related derivative, separately using chemically modified FL118 structure or with other anticancer agents in combination, to prevent or reverse the refractory cancer phenotype and unique personalized cancer therapy (personalized medicine or as Obama called the precise drug).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】FL118母核化学结构平台产生用于治疗人类疾病的FL118衍生物的用途相关申请的交叉引用本申请要求2014年3月26日提交的美国临时申请No.61/970,572的优先权，将其全部内容以其全部并入本文作为参考。政府-赞助研究的声明本专利技术部分是在CangetBioTekpharma的国家癌症学会(NCI)颁发的资助金号R44CA176937下由美国政府支持完成。另外，与FL118有关的胰腺癌患者-来源的异种移植物肿瘤的数据来自NCIR21资助(CA180764)的支持，使用FL118亲和柱和蛋白质微点阵的FL118生化指标鉴定的数据得到DOD资助(PC110408)的支持。美国政府享有本专利技术的某些权利。专利
本专利技术通常涉及用于产生独特的FL118类似物的FL118母核化学结构平台的保护和验证，所述FL118类似物用于治疗和预防与抗治疗通路和相关靶标记物有关的疾病。特别地，本专利技术技术涉及治疗适应症和用于治疗或预防难治性癌症及其它障碍的治疗方法。专利技术简述在一个方面，本专利技术提供一种治疗受试者的疾病或受试者的与所述疾病相关的生物学病症的方法，其包括向受试者给药治疗有效量的式1的化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物的异构体、所述化合物的可药用盐、所述互变异构体的可药用盐、所述异构体的可药用盐或其混合物，其中式1具有下式∶其中稠环E位于α位，和进一步其中E独立地选自组I结构、组II结构和组III结构：并且其中R5、R7、R9和R12独立地选自H-、F-、Cl-、Br-、I-、FCH2-、ClCH2-、BrCH2-、ICH2-、HO-、HONH-、CH3O-、HOCH2-、NH2-、NH2CH2-、CH3NH-、(CH3)2N-、-NHC(O)NH2、-C(O)CH3、-CO2CH3、-C(O)N(CH2)2和组IV结构：其中X独立地选自H-、F-、Cl-、Br-、I-、ClCH2-、BrCH2-、HO-、HONH-、CH3O-、HOCH2-、NH2-、NH2CH2-、CH3、-HOCH2O，且其中n为0或1-15中任何整数。在示例性的实施方案中，选自R5、R7、R9和R12的至少两个官能团为H，并且其中选自R5、R7、R9和R12的至少一个官能团选自组IV结构，和进一步其中选自R5、R7、R9和R12的至少一个官能团选自H-、F-、Cl-、Br-、I-、FCH2-、ClCH2-、BrCH2-、ICH2-、HO-、HONH-、CH3O-、HOCH2-、NH2-、NH2CH2-、CH3NH-、(CH3)2N-、-NHC(O)NH2、-C(O)CH3、-CO2CH3和-C(O)N(CH2)2。在示例性的实施方案中，其中式1的化合物为口服、静脉内、皮下、透皮、腹膜内或吸入给药的。在示例性的实施方案中，所述疾病选自肿瘤性疾病、自身免疫疾病、再狭窄和/或与细胞增殖有关的任何其他人类疾病。在某些实施方案中，所述疾病为一种或多种选自下述的癌症：实体瘤、血液癌、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、腹膜假粘液瘤、淋巴管内皮瘤(lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、头颈癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维耳姆斯瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突胶质细胞瘤(oliodendroglioma)、神经鞘瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、白血病、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性髓母细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、急性髓单核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性粒细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、霍奇金病、非霍奇金病、多发性骨髓瘤和胸腺瘤或其任意组合。在合适的实施方案中，一种或多种癌症为转移性癌症、原发肿瘤、难治性癌症、渐进性癌症、侵入性癌症、实体瘤、播散性肿瘤或血液学癌症中的一种或多种。在示例性的实施方案中，一种或多种癌症为对于一种或多种治疗适应症(therapeuticindications)是难治性的。在示例性的实施方案中，所述难治性癌症表型包括一种或多种选自下述的抗药性标记的表达：存活素、Mcl-1、XIAP、cIAP2、ABC转运蛋白、缺氧诱发因子1α(HIF-1α)、Hdm2、HdmX和p53。在示例性的实施方案中，所述ABC转运蛋白选自ABCG2、ABCC4、MDR1和MRP1。在示例性的实施方案中，所述p53为野生型、不包含的或p53突变体，或者其中存在典型的(canonical)p53通路异常，或其任意组合。在示例性的实施方案中，式1的化合物阻止急性治疗抗性。在某些实施方案中，向受试者分别、顺序或同时给药式1的化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物的异构体、所述化合物的可药用盐、所述互变异构体的可药用盐、所述异构体的可药用盐或其混合物与选自下述的一种或多种试剂：化疗剂、化学预防剂、源自天然植物的试剂、源自非植物的试剂、姜黄素、白藜芦醇、维生素D3、维生素A、维生素E、维生素C、异硫氰酸酯(ITCs)、异硫氰酸烯丙酯(AITC)、水飞蓟宾(水飞蓟素)、舒林酸、含硒化合物、甲基亚硒酸、雄崖摩(Amoorarohituka)-衍生的AMR类似物、AMR-Me、AMR-MeOAc、特拉罗考(terameprocol)、塞来考昔、伊马替尼、栎精、表没食子儿茶精-3-没食子酸酯(EGCG)、鱼藤素、3,3'-二吲哚甲烷(DIM)、大黄素、染料木素、托芬那酸、辛伐他汀、藤黄酸(Gambogicacid)、二十二碳六烯酸、熊果酸、齐墩果酸、蟾毒灵(Bufalin)、莱菔硫烷、那可汀、吲哚美辛(indomethacin)、羽扇醇、紫花前胡素(Decursin)、AvicinD、环格列酮、贝伐单抗(Avastin)、克罗布林(crolibulin)、黄芩素、Paxilline、PurvalanolA、NU6140、罗伞醌(Ardisianone)、NVP-BGT226、HDAC抑制剂、MS-275/恩替司他(Entinostat)、SAHA、漆树酸、二萜类、蟾蜍它灵、醉茄素(Withaferin)A、白花丹素、黄醉椒素(Flavokawain)A、黄醉椒素B、冬凌草素乙(Ponicidin)、七叶皂苷、KuguacinJ、LQB-118、巴豆环氧化物、KuguaglycosideC、腐败菌素(Destruxin)B、吴茱萸碱、芝麻素、前列腺素类、内皮素拮抗剂、胞质的激酶抑制剂、受体激酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、安贝生坦(ambrisentan)、波生坦(bosentan)和西他生坦(sitaxsentan)、PDE5(PDE-V)抑制剂、西地那非、他达拉非和伐地那非、钙离子通道阻滞药、氨氯地平、本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗受试者中的疾病或受试者中与疾病有关的生物学病症的方法，包括：向所述受试者给药治疗有效量的式1的化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物的异构体、所述化合物的可药用盐、所述互变异构体的可药用盐、所述异构体的可药用盐或其混合物，其中式1具有下式：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.26 US 61/970,5721.治疗受试者中的疾病或受试者中与疾病有关的生物学病症的方法，包括：向所述受试者给药治疗有效量的式1的化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物的异构体、所述化合物的可药用盐、所述互变异构体的可药用盐、所述异构体的可药用盐或其混合物，其中式1具有下式：其中稠环E位于α位，并且进一步地其中E独立地选自组I结构、组II结构和组III结构和其中R5、R7、R9和R12独立地选自H-、F-、Cl-、Br-、I-、FCH2-、ClCH2-、BrCH2-、ICH2-、HO-、HONH-、CH3O-、HOCH2-、NH2-、NH2CH2-、CH3NH-、(CH3)2N-、-NHC(O)NH2、-C(O)CH3、-CO2CH3、-C(O)N(CH2)2和组IV结构：其中X独立地选自H-、F-、Cl-、Br-、I-、ClCH2-、BrCH2-、HO-、HONH-、CH3O-、HOCH2-、NH2-、NH2CH2-、CH3、-HOCH2O，且其中n为0或1-15中任何整数。2.权利要求1的方法，其中选自R5、R7、R9和R12的至少两个官能团为H，并且其中选自R5、R7、R9和R12的至少一个官能团选自组IV结构，和进一步地其中选自R5、R7、R9和R12的至少一个官能团选自H-、F-、Cl-、Br-、I-、FCH2-、ClCH2-、BrCH2-、ICH2-、HO-、HONH-、CH3O-、HOCH2-、NH2-、NH2CH2-、CH3NH-、(CH3)2N-、-NHC(O)NH2、-C(O)CH3、-CO2CH3和-C(O)N(CH2)2。3.权利要求1的方法，其中式1的化合物为口服、静脉内、皮下、透皮、腹膜内或吸入给药的。4.权利要求1的方法，其中所述疾病选自肿瘤性疾病、自身免疫疾病、再狭窄和/或与细胞存活和增殖异常延长有关的任何其他人类疾病。5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述疾病为一种或多种选自下述的癌症：实体瘤、血液癌、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、腹膜假粘液瘤、淋巴管内皮瘤(lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、头颈癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维耳姆斯瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突胶质细胞瘤(oliodendroglioma)、神经鞘瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、白血病、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性髓母细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、急性髓单核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性粒细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、霍奇金病、非霍奇金病、多发性骨髓瘤和胸腺瘤或其任意组合。6.权利要求5的方法，其中所述一种或多种癌症为转移性癌症、原发肿瘤、难治性癌症、渐进性癌症、侵入性癌症、实体瘤、播散性肿瘤或血液学癌症中的一种或多种。7.权利要求4-6中任一项的方法，其中所述一种或多种癌症是对于一种或多种治疗适应症是难治性的。8.权利要求4-7中任一项的方法，其中所述难治性癌症表型包括一种或多种选自下述组的抗药性靶标、替代品和/或生物标记的表达：组I候选物，由存活素、Mcl-1、XIAP、cIAP2、ABC转运蛋白、缺氧诱发因子1α(HIF-1α)、Hdm2、HdmX和p53组成；组II候选物，由HSP60、GRP75、DDX5(p68)、DDX21、EF2、DHX15、TERA、TFR1、MAPK2、CTNB1、EEA1、GBLP、ETFA、PSME3、CX026、PRDX1、PRDX2、PRDX3、SRSF3、PSB2和GSTP1组成；和/或组III候选物，由MARK3、DDI1、TPD52L2、CACNB1、PGPCR1、USP2、MC2R)、FGF18、TP53I3、CNBP、WDR22、PVGCSE-M1、UBE2T、ULP7、RBMS2、BMX和CCNB1IP1组成。9.权利要求8的方法，其中所述ABC转运蛋白选自ABCG2(BCRP)、ABCC4(MRP4)、MDR1(P-糖蛋白/ABCB1)、ABCC10(MRP7)和ABCC5(MRP5)。10.权利要求8的方法，其中所述p53为野生型、不包含的或p53突变体，或者其中存在典型的p53通路异常，或其任意组合。11.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述式1的化合物阻止或克服急性治疗抗性。12.权利要求1-11中任一项的方法，其中向所述受试者分别、顺序或同时给药所述式1的化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物的异构体、所述化合物的可药用盐、所述互变异构体的可药用盐、所述异构体的可药用盐或其混合物，与一种或多种选自下述的试剂：化疗剂、化学预防剂、源自天然植物的试剂、源自非植物的试剂、姜黄素、白藜芦醇、维生素D3、维生素A、维生素E、维生素C、异硫氰酸酯(ITCs)、异硫氰酸烯丙酯(AITC)、水飞蓟宾(水飞蓟素)、舒林酸、含硒化合物、甲基亚硒酸、雄崖摩-衍生的AMR类似物、AMR-Me、AMR-MeOAc、特拉罗考(terameprocol)、塞来考昔、伊马替尼、栎精、表没食子儿茶精-3-没食子酸酯(EGCG)、鱼藤素、3,3'-二吲哚甲烷(DIM)、大黄素、染料木素、托芬那酸、辛伐他汀、藤黄酸(Gambogicacid)、二十二碳六烯酸、熊果酸、齐墩果酸、蟾毒灵(Bufalin)、莱菔硫烷、那可汀、吲哚美辛(indomethacin)、羽扇醇、紫花前胡素、AvicinD、环格列酮、贝伐单抗(Avastin)、克罗布林、黄芩素、Paxilline、PurvalanolA、NU6140、罗伞醌、NVP-BGT226、HDAC抑制剂、MS-275/恩替司他(Entinostat)、SAHA、漆树酸、二萜类、蟾蜍它灵、醉茄素(Withaferin)A、白花丹素、黄醉椒素(Flavokawain)A、黄醉椒素B、冬凌草素乙、七叶皂苷、KuguacinJ、LQB-118、巴豆环氧化物、KuguaglycosideC、腐败菌素(Destruxin)B、吴茱萸碱、芝麻素、前列腺素类、内皮素拮抗剂、胞质的激酶抑制剂、受体激酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、安贝生坦(ambrisentan)、波生坦(bosentan)和西他生坦(sitaxsentan)、PDE5(PDE-V)抑制剂、西地那非、他达拉非和伐地那非、钙离子通道阻滞药、氨氯地平、非洛地平、varepamil、地尔硫卓、薄荷醇、前列环素、曲前列环素(treprostinil)、伊洛前列环素(iloprost)、贝前列环素(beraprost)、氮氧化物、氧、肝素、华法林、利尿剂、地高辛、环孢菌素、环孢素A、CTLA4-Ig、抗体比如ICAM-3、抗IL-2受体(Anti-Tac)、抗-CD45RB、抗-CD2、抗-CD3(OKT-3)、抗-CD4、抗-CD80、抗-CD86、阻断CD40和gp39之间相互作用的试剂、CD40的抗体、gp39的抗体、CD154、CD40融合蛋白、gp39融合蛋白、CD401g、CD8gp39、NF-κB功能的核转运抑制剂、脱氧精胍菌素(DSG)、胆固醇生物合成抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、洛伐他汀、辛伐他汀、非甾体抗炎药(NSAID)、布洛芬、阿司匹林、扑热息痛、来氟米特、脱氧精胍菌素、环氧合酶抑制剂、塞来考昔、类固醇、泼尼松龙、地塞米松、金化合物、β-激动剂、沙丁胺醇、LABA、沙美特罗、白细胞三烯拮抗剂、孟鲁司特、抗增殖剂、甲氨蝶呤、FK506、他克莫司、普乐可复、霉酚酸酯(mycophenolatemofetil)、细胞毒类药物、硫唑嘌呤、VP-16、依托泊苷、氟达拉滨、多柔比星(doxorubin)、阿霉素、安吖啶、喜树碱、阿糖胞苷、吉西他滨、氟脱氧尿苷、美法仑、环磷酰胺、抗代谢药、甲氨蝶呤、拓扑异构酶抑制剂、喜树碱、DNA烷基化物(alkylators)、顺铂、激酶抑制剂、索拉非尼、微管毒物、紫杉醇、TNF-α抑制剂、替尼达普、抗-TNF抗体、可溶性TNF受体、羟基脲、雷帕霉素、西罗莫司和雷帕鸣(Rapamune)、或其任意组合。13.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述式1的化合物配制成纳米颗粒或悬浮液，含或不含增稠剂。14.权利要求1-13中任一项的方法，其中所述盐为盐酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、二甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、二乙酸盐或柠檬酸盐。15.权利要求1-14中任一项的方法，其中所述式1的化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物的异构体、所述化合物的可药用盐、所述互变异构体的可药用盐、所述异构体的可药用盐或其混合物以约0.01mg/kg至约1mg/kg或0.1mg/kg至10mg的水不溶性化合物的总日剂量给药。16.权利要求1-15中任一项的方法，其中给药所述式1的化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物的异构体、所述化合物的可药用盐、所述互变异构体的可药用盐、所述异构体的可药用盐或其混合物每周一次至五次。17.权利要求1-16中任一项的方法，其中所述式1的化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物的异构体、所述化合物的可药用盐、所述互变异构体的可药用盐、所述异构体的可药用盐或其混合物以单位剂型给药，其中所述单位剂量包括基于受试者的体重计约0.01mg/kg至约1mg/kg的所述化合物、互变异构体和/或盐，或约0.1mg/kg至10mg的所述化合物、互变异构体和/或盐。18.权利要求1-17中任一项的方法，其中所述单位剂量足够提供：(a)当将其向受试者给药时，受试者血浆中的Cmax为约10至400ng/mL的化合物，或受试者血液中的Cmax为约10至400ng/mL的化合物；和/或(b)在给药之后12小时受试者血浆中约1至50ng/mL的化合物，或在向受试者给药之后12小时受试者血液中约1至50ng/mL的化合物；和/或(c)在给药之后24小时受试者血浆中约0至5ng/mL的化合物，或在向受试者给药之后24小时受试者血液中约0至5ng/mL的化合物；和/或(d)在向受试者给药之后48小时之内式1的活性梯度在肿瘤中保持1-25ng/mL(克)。19.权利要求1-18中任一项的方法，其中所述受试者为人类受试者。20.权利要求1的方法，其中所述式1的化合物为式2的化合物：21.权利要求1的方法，其中所述式1的化合物为本文所述实施方案中的任意化合物。22.式1的化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物的异构体、所述化合物的可药用盐、所述互变异构体的可药用盐、所述异构体的可药用盐或其混合物，其中式1具有下式：其中稠环E位于α位，并且其中E独立地选自组I结构、组II结构和组III结构：并且其中R5、R7、R9和R12选自H-、F-、Cl-、Br-、I-、FCH2-、ClCH2-、BrCH2-、ICH2-、HO-、HONH-、CH3O-、HOCH2-、NH2-、NH2CH2-、CH3NH-、(CH3)2N-、-NHC(O)NH2、-C(O)CH3、-CO2CH3、-C(O)N(CH2)2和组IV结构：其中X独立地选自H-、F-、Cl-、Br-、I-、ClCH2-、BrCH2-、HO-、HONH-、CH3O-、HOCH2-、NH2-、NH2CH2-、CH3、-HOCH2O，且其中n为0或1-15中任何整数。23.权利要求22的化合物，其中选自R5、R7、R9和R12的至少两个官能团为H，并且其中选自R5、R7、R9和R12的至少一个官能团选自组IV结构，和进一步地其中选自R5、R7、R9和R12的至少一个官能团选自H-、F-、Cl-、Br-、I-、FCH2-、ClCH2-、BrCH2-、ICH2-、HO-、HONH-、CH3O-、HOCH2-、NH2-、NH2CH2-、CH3NH-、(CH3)2N-、-NHC(O)NH2、-C(O)CH3、-CO2CH3和-C(O)N(C...

【专利技术属性】
技术研发人员：凌祥，李风知，
申请(专利权)人：坎格特生物技术制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US