本发明专利技术涉及喜树碱类药物领域，具体而言，提供了一种10‑羟基喜树碱衍生物、合成方法及其应用。该10‑羟基喜树碱衍生物是10‑羟基喜树碱中10位的羟基经酯化后形成的具有酯的结构的衍生物。该衍生物的分子极性大大降低，跨生物膜的速度显著提高，有助于提高药物进入肿瘤细胞的速度和数量，提高药物利用率，发挥更好的抗肿瘤效果，同时降低毒副作用。
10 hydroxy camptothecin derivatives, synthesis method and its application
The present invention relates to the field of camptothecin, specifically, provides a method for synthesizing 10 hydroxy camptothecin derivatives and its application. The 10 hydroxy camptothecin derivatives are 10 hydroxy 10 Hydroxycamptothecin in esterification formed with the ester derivatives. The derivatives of molecular polarity across biological membranes is greatly reduced, speed significantly increased, helps to improve the speed and quantity of drugs into tumor cells, improve the utilization of drugs, play a better anti-tumor effect and reduce side effects.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及喜树碱类药物领域，具体而言，涉及一种10-羟基喜树碱衍生物、合成方法及其应用。
技术介绍
10-羟基喜树碱(10-Hydroxycamptothecine,10-HCPT)是珙桐科旱莲属落叶植物喜树果实与叶中提取的一种具显著抗癌活性的喜树碱类生物碱，也可由喜树碱合成而得。其抗癌作用相当于喜树碱的30倍。10-HCPT对胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、口腔鳞癌、大肠癌、胃癌、肝癌、非小细胞肺癌等具有明显疗效。对口腔、颈面部癌、头颈部癌、头颈部圆柱型腺癌及皮肤癌也有较好疗效；对恶性葡萄胎，绒毛膜上皮癌、肺癌、急慢性粒细胞、白血病，银屑病，及血吸虫病引起的肝脾肿大等也具有一定的疗效。10-羟基喜树碱与其他常用的抗癌药无交叉耐药。化疗是肿瘤手术前后的有效疗法，也是主要疗法。由于10-HCPT中的羟基为极性较强的基团，因此10-HCPT极性较高，其跨生物膜速度较慢，给药量大，对正常组织器官产生很大的毒副作用，临床应用受到限制。有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一种10-羟基喜树碱衍生物，该衍生物将喜树碱10位的羟基替换为酯的结构，大大降低了该衍生物的分子极性，提高其跨生物膜的速度，有助于提高药物进入肿瘤细胞的速度和数量，提高药物利用率，发挥更好的抗肿瘤效果，同时降低毒副作用。本专利技术的第二目的在于提供一种上述10-羟基喜树碱衍生物的合成方法，该方法工艺步骤科学合理，采用该合成方法得到的10-羟基喜树碱衍生物具有抗肿瘤效果好和毒副作用低的优点。本专利技术的第三目的在于提供一种上述10-羟基喜树碱衍生物在制备治疗肿瘤的药物中的应用，所得药物具有肿瘤治疗效果好的优点。为了实现本专利技术的上述目的，特采用以下技术方案：第一方面，本专利技术提供了一种10-羟基喜树碱衍生物，所述衍生物是10-羟基喜树碱中10位的羟基经酯化后形成的具有酯的结构的衍生物。作为进一步优选地技术方案，所述衍生物的结构式如下所示：其中，R为任选取代的C1-C10的直链烷基或支链烷基，和/或，任选取代的C2-C10的烯基。作为进一步优选地技术方案，C1-C10的直链烷基或支链烷基为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基中的任意一种或至少两种的组合。作为进一步优选地技术方案，C2-C10的烯基为乙烯基、烯丙基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-甲基-1-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、2-乙基-1-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯、1-庚烯基、1-辛烯基、1-壬烯基或1-癸烯基中的任意一种或至少两种的组合。作为进一步优选地技术方案，R中的C1-C10的直链烷基或支链烷基或C2-C10的烯基中，一个以上的氢独立地被氧所取代；优选地，R为4-羰基戊基。作为进一步优选地技术方案，所述衍生物为下列衍生物中的任意一种：第二方面，本专利技术提供了一种10-羟基喜树碱衍生物的合成方法，包括以下步骤：将10-羟基喜树碱与结构为RCOOH的羧酸溶于吡啶中，其中，R为任选取代的C1-C10的直链烷基或支链烷基，和/或，任选取代的C2-C10的烯基；然后加入EDCI，搅拌1-4小时，得到所述10-羟基喜树碱衍生物。作为进一步优选地技术方案，所述合成方法还包括：待搅拌1-4小时后，加入二氯甲烷和水，搅拌10-50分钟后，分离出有机层，最后将干燥浓缩后的残渣进行纯化并采用体积比为(5-25)：1的二氯甲烷和甲醇洗脱，得到所述10-羟基喜树碱衍生物。作为进一步优选地技术方案，包括以下步骤：将10-羟基喜树碱1-4mmol与5-羰基己酸7-9mmol溶于5-15mL吡啶中，于18-28℃下加入EDCI8-12mmol，搅拌1-4小时；然后加入40-60mL二氯甲烷和40-60mL水，搅拌10-50分钟后，分离出有机层，然后将减压干燥浓缩后的残渣用硅胶柱进行纯化，最后用体积比为(5-25)：1的二氯甲烷和甲醇进行洗脱，得到所述10-羟基喜树碱衍生物。第三方面，本专利技术提供了一种10-羟基喜树碱衍生物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：本专利技术提供的10-羟基喜树碱衍生物将10-羟基喜树碱10位的羟基经过酯化后替换为酯的结构，大大降低了该衍生物的分子极性，提高其跨生物膜的速度，有助于提高药物进入肿瘤细胞的速度和数量，提高药物利用率，发挥更好的抗肿瘤效果，同时降低毒副作用。本专利技术提供的上述10-羟基喜树碱衍生物的合成方法工艺步骤科学合理，采用该方法得到的10-羟基喜树碱衍生物具有抗肿瘤效果好和毒副作用低的优点。将上述10-羟基喜树碱衍生物应用到制备治疗肿瘤的药物中，所得药物具有肿瘤治疗效果好的优点。附图说明为了更清楚地说明本专利技术具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本专利技术的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1是本专利技术提供的10-羟基喜树碱衍生物1的核磁共振氢谱图；图2是本专利技术提供的10-羟基喜树碱衍生物1的碳谱图；图3是本专利技术提供的10-羟基喜树碱衍生物1的高分辨质谱图；图4是本专利技术提供的10-羟基喜树碱衍生物1的红外光谱图；图5是10-羟基喜树碱的琼脂糖凝胶电泳图；图6是本专利技术提供的10-羟基喜树碱衍生物1的琼脂糖凝胶电泳图；图7是激光共聚焦实验观察细胞摄取10-羟基喜树碱衍生物1的结果图；图8是肿瘤生长抑制实验中的肿瘤体积和肿瘤形态图；图9是荷瘤裸鼠给药后体重变化曲线图；图10是肿瘤组织H&E染色切片图；图11是本专利技术提供的10-羟基喜树碱衍生物的化学结构图。具体实施方式下面将结合实施例对本专利技术的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本专利技术，而不应视为限制本专利技术的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。第一方面，本专利技术提供了一种10-羟基喜树碱衍生物，所述衍生物是10-羟基喜树碱中10位的羟基经酯化后形成的具有酯的结构的衍生物。如式(1)和式(2)所示，10-羟基喜树碱由一个吡咯喹啉环、一个共轭吡啶环和一个六元α羟基基内酯环(环E)组成，分子式C20H16N2O5，摩尔质量364.357，是黄色棱柱状一水合物结晶，熔点268～270℃，微溶于少数有机溶剂，不溶于水，在稀碱溶液中变成开环羧酸盐形式溶解，溶液具有蓝色荧光。鉴于10-羟基喜树碱中10位的羟基具有较强的极性，会影响药物的跨生物膜的速度等，因此，本专利技术将10位的羟基进行酯化后形成酯的结构，大大降低了该衍生物的分子极性，提高其跨生物膜的速度，有助于提高药物进入肿瘤细胞的速度和数量，提高药物利用率，发挥更好的抗肿瘤效果，同时降低毒副作用。在一种优选地实施方式中，所述衍生物的结构式如下所示：其中，R为任选取代的C1-C10本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种10‑羟基喜树碱衍生物，其特征在于，所述衍生物是10‑羟基喜树碱中10位的羟基经酯化后形成的具有酯的结构的衍生物。
【技术特征摘要】
1.一种10-羟基喜树碱衍生物，其特征在于，所述衍生物是10-羟基喜树碱中10位的羟基经酯化后形成的具有酯的结构的衍生物。2.根据权利要求1所述的10-羟基喜树碱衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构式如下所示：其中，R为任选取代的C1-C10的直链烷基或支链烷基，和/或，任选取代的C2-C10的烯基。3.根据权利要求2所述的10-羟基喜树碱衍生物，其特征在于，C1-C10的直链烷基或支链烷基为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基中的任意一种或至少两种的组合。4.根据权利要求2所述的10-羟基喜树碱衍生物，其特征在于，C2-C10的烯基为乙烯基、烯丙基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-甲基-1-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、2-乙基-1-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯、1-庚烯基、1-辛烯基、1-壬烯基或1-癸烯基中的任意一种或至少两种的组合。5.根据权利要求2所述的10-羟基喜树碱衍生物，其特征在于，R中的C1-C10的直链烷基或支链烷基或C2-C10的烯基中，一个...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘洋，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南;41
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