新型肽及其药物用途制造技术

本发明专利技术公开了一种新型肽及其药物用途。本发明专利技术的目的在于寻找胰岛素样生长因子－Ｉ的最小活性表达单元，开发其在眼科及皮肤科领域内的药物用途。并用含有作为胰岛素样生长因子－Ｉ的最小活性表达单元的用Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ａｒｇ表示的氨基酸序列的肽和用Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ｍｅｔ－ＮＨ↓［２］表示的氨基酸序列的肽对角膜疾病的治愈有效，并显著促进皮肤的创伤愈合。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种含有用Ser-Ser-Ser-Arg表示的氨基酸序列的新型肽、以同一肽为有效成分的药物组合物、及以含有用Ser-Ser-Ser-Arg表示的氨基酸序列的肽与含有用Phe-Gly-Leu-Met-NH2表示的氨基酸序列的肽为有效成分的角膜疾病治疗剂或皮肤创伤愈合促进剂。
技术介绍
角膜是直径约1cm、厚度约1mm的透明无血管的组织。角膜的透明性对视觉功能有很重要的影响，角膜的各种生理生化现象主要是以维持角膜透明性为目的的功能。对于由角膜溃疡、角膜上皮剥离、角膜炎或干眼症等各种疾病引起的角膜上皮缺损，如果未并发混合感染，则能够自然修复。但是，如果因某种原因导致修复延迟，或没有进行修复，导致上皮缺损加重，则不仅对上皮的正常结构产生不良影响，而且能损伤至实质或内皮的结构或功能。现有治疗方法的原理为保护角膜表面免受外界刺激从而使上皮自然伸展，以便再覆盖缺损部，为被动性方法。近年来，随着细胞生物学的发展，逐渐明确了与细胞分裂·移动·粘合·伸展等有关的因子，有报道称在角膜上皮缺损的修复中，促进角膜上皮伸展的化合物起着重要的作用(临眼，46，738-743(1992)，眼科手术，5，719-727(1992))。胰岛素样生长因子与表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板源性生长因子、转换生长因子等同样是调节正常人体细胞生长的生长因子之一，其中，包括胰岛素样生长因子-I(以下称为“IGF-I”)和胰岛素样生长因子-II(以下称为“IGF-II)。最近也有报道称IGF-I能够刺激甲状腺细胞增殖(J.Biol.Chem.，264，18485～18488(1989))以及IGF-II能够调节肌肉的生长或分化(Hum.Mol.Genet.，3，1117～1121(1994))等。在眼科领域内，IGF-I、IGF-II及其功能性衍生物促进视网膜神经元的生存(特表平7-500839号公报)，IGF-II对以角膜移植时的损伤为代表的广范围的所有损伤的治疗有效(特开昭63-233925号公报)，通过使用含有上述生长因子的溶液，即使在低温状态下，也能够使用于移植的角膜等眼组织保持新鲜的组织状态(特开平5-25001号公报、特开平6-48901号公报)。而且，也公开了通常含有生长因子的凝胶配合物对前眼部为代表的创伤愈合有效(特开平2-112号公报)的内容。另一方面，P物质是由显示血管扩张、平滑肌收缩、促进唾液腺分泌、利尿作用等的11个氨基酸构成的多肽。对于P物质而言，在眼科领域内，也公开了其对眼科疾病中结膜杯状细胞异常分泌的改善作用(国际专利WO95/13087号公开公报)，报道了角膜炎等炎症时P物质的动态(日本眼科学会杂志，91，982～987(1987)、日本眼科学会杂志，92，448～452(1988))等，进行了各种研究。另外，在特开平10-17489号公报中记载了如下内容如果将作为P物质C末端侧的四肽的Phe-Gly-Leu-Met-NH2(以下称为“FGLM”)与IGF-I并用，则能够促进角膜上皮的创伤愈合，且FGLM是表现出这一作用的P物质的肽段的最小单元。但是，IGF-I是由70个单氨基酸键合而成的多肽，IGF-I的哪一个氨基酸序列部位有助于表现出这一效果并未完全明确。皮肤创伤为裂伤、擦伤、外科手术的切开创口、皮肤溃疡、烧伤等表皮组织的损伤。这些皮肤创伤的治疗通常为在对受伤部位实施应急处理后，凭借生物体自身的恢复力来自然愈合，在这类自然愈合中，到恢复为止需要很长时间，另外，由于疼痛也在持续，因此希望通过对受伤部位给予创伤治疗剂等方式积极地促进创伤愈合。创伤的愈合过程中，通过细胞的移动或增殖，形成新的上皮组织或结缔组织，因此与创伤愈合有关的促进或刺激细胞移动·分化·增殖的药剂能够成为创伤治疗剂。作为此类创伤治疗剂，已知有氯化溶菌酶、素高捷疗眼膏(Solcoceryl)等。但是，现有的创伤治疗剂对创伤愈合的促进作用不够充分，存在无法在短期内治愈创伤的问题。存在上述问题的原因在于这些创伤治疗剂对作为创伤愈合过程中的重要因素的表皮再覆盖、胶原合成、末梢循环改善、肉芽形成、血管形成等的作用小。然而，还没有与IGF-I的最小活性表达单元有关的报道，也没有与由用Ser-Ser-Ser-Arg表示的氨基酸序列构成的肽有关的报道。另外，也没有说明将含有用Ser-Ser-Ser-Arg表示的氨基酸酸序列的肽与含有用Phe-Gly-Leu-Met-NH2表示的氨基酸序列的肽并用对角膜损害的作用或对皮肤疾病的作用。通常情况下，如果将由多种氨基酸构成的肽给予生物体，则经代谢等作用容易将肽键切断，另外，在为了作为药物使用而进行制剂的阶段，容易发生分解。因此，虽然希望肽链尽可能短，但是必须维持药理活性，因此寻找长链肽的最小活性表达单元是药物开发中的重要课题。IGF-I是由70个单氨基酸构成的长链肽，寻找IGF-I的最小活性表达单元在开发更有用的药品方面是非常重要的课题。另外，使用这一最小活性表达单元，就具体的药理作用、即对角膜疾病的作用或皮肤创伤的作用进行研究也是非常有意义的课题。
技术实现思路
本专利技术人等合成了IGF-I的各种肽段，将肽段与P物质或FGLM并用，实施与角膜上皮伸展有关的药理试验，由此发现IGF-I的最小活性表达单元为用Ser-Ser-Ser-Arg表示的氨基酸序列(以下称为“SSSR”)。另外，还发现如果并用含有用SSSR表示的氨基酸序列的肽与P物质或FGLM，则能够促进角膜疾病的治愈及皮肤的创伤愈合。即，发现含有(1)氨基酸序列用Ser-Ser-Ser-Arg表示的肽或其类似物或其可药用盐类与(2)氨基酸序列用Phe-Gly-Leu-Met-NH2表示的肽或其类似物或其可药用盐类的组合物因各种因素的作用，可以有效地用作角膜疾病状态下的角膜溃疡、角膜上皮剥离、角膜炎或干眼症等角膜疾病的治疗剂或裂伤、擦伤、外科手术切开创口、皮肤溃疡、烧伤等皮肤创伤或以此为起因的坏死等疾病的治疗剂。需要说明的是本专利技术的角膜疾病治疗剂及皮肤创伤愈合促进剂可以与已经确认具有创伤愈合效果的抗坏血酸、抗坏血酸酯、抗坏血酸的盐、泛酸、泛酸的盐等配合使用。IGF-I由A、B、C及D的各结构域构成，由于A结构域及B结构域具有与胰岛素或IGF-II相类似的结构，因此本专利技术人等着眼于IGF-I的C结构域及D结构域研究角膜上皮伸展作用。将构成C结构域的肽或构成D结构域的肽与P物质并用，实施角膜上皮伸展试验时，确认作为构成C结构域的肽的Gly-Tyr-Gly-Ser-Ser-Ser-Arg-Arg-Ala-Pro-Gln-Thr(以下称为“GYGSSSRRAPQT”)有活性。接下来，由于即使从GYGSSSRRAPQT的两个末端分别切去2个氨基酸也能够维持活性，因此使用丙氨酸扫描(alanine scanning)方法，合成Gly-Ser-Ser-Ser-Arg-Arg-Ala-Pro(以下称为“GSSSRRAP”)的氨基酸依次转换为丙氨酸的物质，在P物质或FGLM共存下，实施角膜上皮伸展试验时，由于含有用SSSR表示的氨基酸序列的肽全部表现出活性，因此判断SSSR是表现出角膜上皮伸展作用所必需的最小的IGF-I的肽段。本专利技术人等主要完成了以下4个发本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氨基酸序列用Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ａｒｇ表示的肽或其衍生物或其可药用盐类。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：西田辉夫，干诚，中村雅胤，
申请(专利权)人：参天制药株式会社，西田辉夫，
类型：发明
国别省市：JP[日本]