制备7-取代抗雌激素的方法及中间体技术

一种制备式（ＩＩ）中间体化合物的方法，其中Ｘ同说明书定义，Ｒ＃＋［１］为卤代烷基、烷基、链烯基、环烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基或芳基烷基；Ｒ＃＋［２］、Ｒ＃＋［３］、Ｒ＃＋［４］和Ｒ＃＋［５］为说明书中定义的有机基团，所述方法包括芳构化式（ＩＩＩ）的化合物：其中Ｒ＃＋［１］、Ｒ＃＋［２］、Ｒ＃＋［３］、ｎ、Ｘ以及Ｒ＃＋［５］同式（ＩＩ）定义，Ｒ＃＋［４］为Ｒ＃＋［４］基团或其前体基团，其后如有必要或需要，进行一个或多个以下步骤：（ｉ）除去任何羟基保护基团Ｒ；（ｉｉ）转化前体基团Ｒ＃＋［４’］为Ｒ＃＋［４］，或者当Ｒ＃＋［４’］为Ｒ＃＋［４］基团时，将其转化为不同的所述基团。所得化合物可用作中间体例如用于制备氟维司群。还要求保护新型中间体。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种用于制备药用化合物如氟维司群的新方法以及用于所述方法的新型中间体。US4659516介绍一组具有抗雌激素活性的甾族衍生物。氟维司群(FaslodexTM，ZD9238，ICI 182，780)(Wakeling AE.J.Steroid Biochemistry 1990c；37771-5，Wakeling AE等，J.Endocrinology 1987；112R7-10和Wakeling AE等，J.SteroidBiochemistry 1988；3141-7)为此类甾族衍生物的具体实例，它是第一种新型有效的纯粹抗雌激素，完全没有现有抗雌激素如他莫昔芬伴有的部分激动剂以及雌激素样活性。氟维司群的效能在对用他莫昔芬治疗后乳腺癌恶化的妇女进行的第II阶段试验中早已得到证实(Howell等，The Lancet，1995，345.29-30)。称为雌激素受体下调节剂的氟维司群具有新的作用机理，其明显证据是对晚期乳腺癌具有抗肿瘤活性。氟维司群化学名称为7-α--雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，它用式(I)表示。 在US 4659516的第4栏等中介绍了制备氟维司群类似类型化合物的一般工艺路线。可用于制备氟维司群的一般方法概要在流程1中介绍。Bowler J.(US 4659516的共同专利技术者)(Steroids(1989)71-99)还介绍了一种类似下文流程1所示的工艺路线。本专利技术申请者发现了上述化合物的特别改进路线。本专利技术提供一种制备式(II)中间体化合物的方法， 其中X为S、SO、SO2、O、NR6、N(O)R6、(PO)R6、NR7、COO-、NR7SO2、CONR6、CSNR6、NR7CO、NR7C(NR8)NR6、NR7CS、NR7CONR6、SO2NR6或CO，其中R6为氢或C1-6烷基，R7为氢或C1-6烷基，R8为氰基、氢或硝基，n为3-14的整数；R为氢或羟基保护基团，R1为卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10环烷基、羧基C1-10烷基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、芳基(例如苯基)、芳基(C1-10)烷基(例如苯基(C1-10)烷基)或二(C1-6烷基)氨基；R2为氢、C1-6烷基或羟基，R3为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；R4为羟基、C1-10烷酰氧基、羧基C1-10烷酰氧基或芳酰氧基(例如苯甲酰氧基)；R5为C1-6烷基；所述方法包括式(III)化合物的芳构化， 其中R1、R2、R3、n、X和R5为式(II)的相关定义，R4’为基团R4或其前体基团，其后如果必要或需要，进行一个或多个以下步骤(i)除去任何羟基保护基团R；(ii)将前体基团R4’转化为基团R4，或者当R4’为R4基团时，将其转化为其它此类基团。具体而言，R4’为基团OR10，其中R10为保护基团，例如羟基保护基团如酰氧基、尤其是乙酰氧基。在这种情况下，用常规方法除去所述保护基团，例如Protective Groups in Organic Synthesis(第2版，Green等，由John Wiley & Sons出版)中介绍的方法。特别是脱保护，例如通过水解，优选通过用碱如碱金属氢氧化物进行的碱水解，可获得R17为羟基的式(II)化合物。式(III)化合物的芳构化可以通过各种常规方法完成，例如Steroids(1989)71-99和Steroids(1994)621-627中介绍的方法。在一个特别优选的实施方案中，所述反应可以利用铜盐如溴化铜实施。最优选所述反应在酰化剂如酸酐如醋酸酐存在下进行。适宜将所述铜盐，也优选将醋酸酐在适当温度例如约0-40℃，适宜在约20℃下加入到式(III)化合物的有机溶剂例如乙腈溶液中。适宜同时加入盐，特别是碱金属卤化物如溴化锂以帮助所述铜盐溶解，并由此减少所需溶剂量。发现在芳构化步骤中使用乙酰化剂如醋酸酐会保护在原处的苯酚并防止形成卤化杂质，特别是2-卤代杂质如式(A)的2-溴代杂质。 这很可能是由于在中间体中生成了乙酰氧基而不是羟基。例如，发现用先有公开的路线生产氟维司群时出现以下的2-溴杂质。 发现在用重结晶提纯氟维司群时很难除去这种杂质。在所述方法中使用醋酸酐大大地消除了这种杂质的形成。此外，通过在所述反应中使用乙酰化剂，芳构化反应的产物是R为乙酰基的式(II)化合物。它可以在任选步骤(i)中轻易地除去，当R12也为酰基如乙酰基时，步骤(i)可以与步骤(ii)合并为一个反应。在进一步的优选实施方案中，芳构化反应后接着加入硫脲以从反应混和物中沉淀出铜废料，然后进行脱乙酰步骤。因此在一个进一步的实施方案中，本专利技术提供一种制备式(XIII)化合物的方法 其中X、n、R1、R2、R3和R5为式(II)的相关定义，该方法使式(XIV)化合物在醋酸酐存在下与铜盐反应，然后水解由此形成的乙酰氧基， 其中X、n、R1、R2、R3和R5为式(II)的相关定义，R20为氢或保护基团、尤其是乙酰基。可以通过本专利技术方法制备的具体的式(II)化合物为用于制备式(I)氟维司群的中间体。这样的化合物为式(IIA)化合物。 式(III)化合物为新型中间体并构成本专利技术的另一方面。这些化合物适合通过使式(IV)化合物与式(V)化合物反应来制备， 其中R2、R3和R5为式(II)的相关定义，R4’为式(III)的相关定义， 其中n、X和R1为式(II)的相关定义，Z为离去基团。合适的离去基团Z为常规基团例如卤素、甲磺酸根以及甲苯磺酸根，但是在特别优选的实施方案中，Z为式R11-M的金属卤化物，其中M为金属离子，R11为卤素原子。优选M选自镁、锌、铝和钛。金属原子M优选为镁。优选R11选自氯、溴和碘。卤素R11优选为溴。因此，在一个优选实施方案中，式(V)化合物为有机金属试剂、尤其是格利雅试剂。有机金属试剂(V)和式(IV)化合物间的偶合反应通过加入任选与包含硫或磷的配体络合的亚铜盐如卤化物或氰化物(其中优选该盐为氯化物)来促进反应，所有试剂都溶于适当的溶剂中。在一个具体实施方案中，发现只有催化量的亚铜盐，例如少于0.01摩尔当量的亚铜盐是必须的。合适的溶剂为醚，优选四氢呋喃。发现利用该反应对式(III)化合物的一种优选异构体形式有较大的优势。具体地讲，在以下拷贝的式(III)中星号所指的键可以有两个立体异构方向，这导致有α型和β型两种产物。 发现特别是在氟维司群的情况下α构型是优选的。在以前公开的制备这种化合物路线中获得约1.9∶1的α/β形式的混合物，然而使用上述的式(V)有机金属化合物，可获得更高水平的优选的α形式，例如α/β比例可达2.5∶1。当式(V)化合物为有机金属试剂时，它可以通过在适当的溶剂如四氢呋喃或醚中将元素金属M加入式(VI)的烷基卤化物中而容易地形成， 其中n、R1和X为式(II)的相关定义，R11为式(V)的以上相关定义。Z为离去基团的式(V)化合物和式(VI)化合物可以是已知化合物(参见例如WO93/06124实施例4c)或可以通过常规方法用已知化合物制备。式(IV)化合物与式(V)化合物之间的反应是新的方法并且构成本专利技术的另一方面。具体而言，在以上化合物(II)、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅱ）中间体化合物的方法， ＊＊＊ （Ⅱ） 其中Ｘ为Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、Ｏ、ＮＲ↑［６］、Ｎ（Ｏ）Ｒ↑［６］、（ＰＯ）Ｒ↑［６］、ＮＲ↑［７］、ＣＯＯ－、ＮＲ↑［７］ＳＯ↓［２］、ＣＯＮＲ↑［６］、ＣＳＮＲ↑［６］、ＮＲ↑［７］ＣＯ、ＮＲ↑［７］Ｃ（ＮＲ↑［８］）ＮＲ↑［６］、ＮＲ↑［７］ＣＳ、ＮＲ↑［７］ＣＯＮＲ↑［６］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［６］或ＣＯ，其中Ｒ↑［６］为氢或Ｃ↓［１－６］烷基，Ｒ↑［７］为氢或Ｃ↓［１－６］烷基，Ｒ↑［８］为氰基、氢或硝基， ｎ为３－１４的整数； Ｒ为氢或羟基保护基团， Ｒ↑［１］为卤代Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］链烯基、Ｃ↓［２－１０］环烷基、羧基Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基羰基Ｃ↓［１－１０］烷基、芳基（例如苯基）、芳基（Ｃ↓［１－１０］）烷基（例如苯基（Ｃ↓［１－１０］）烷基）或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基； Ｒ↑［２］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基或羟基； Ｒ↑［３］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基或Ｃ↓［２－６］炔基； Ｒ↑［４］为羟基、Ｃ↓［１－１０］烷酰氧基、羧基Ｃ↓［１－１０］烷酰氧基或芳酰氧基（例如苯甲酰氧基）； Ｒ↑［５］为Ｃ↓［１－６］烷基；所述方法包括式（Ⅲ）化合物的芳构化 ＊＊＊ （Ⅲ） 其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、ｎ、Ｘ和Ｒ↑［５］为式（Ⅱ）的相关定义，Ｒ↑［４’］为基团Ｒ↑［４］或其前体基团，其后如果必要或需要，进行一个或多个以下步骤： （ｉ）除去任何羟基保护基团Ｒ； （ｉｉ）转化前体基团Ｒ↑［４’］为基团Ｒ↑［４］，或当Ｒ↑［４’］为Ｒ↑［４］基团时，将其转化为其它此类基团。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：R斯蒂芬森，FW凯尔，AR拉尼，EJ布拉兹尔，PJ霍甘，DDP拉范，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]