皂苷元衍生物,其合成与用途,以及采用该皂苷元衍生物的方法技术

本发明专利技术揭露一种特定类固醇类皂苷元及其衍生物，及其在治疗认知功能障碍、非认知神经衰退、非认知神经肌肉衰退及对于认知消失、神经及神经肌肉损伤的受体丧失中的应用。本发明专利技术还揭示了合成方法、治疗及药物组合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,其合成与用途,以及采用该的方法
本专利技术系有关于一种皂苷元及其衍生物，其合成与用途，以及基于其使用的方法。皂苷元及其衍生物之用途系在于治疗认知功能障碍、非认知神经衰退、非认知神经肌肉衰退及受体丧失。更进一步，本专利技术系关于用于这些治疗的组成物。
技术介绍
认知功能障碍系痴呆状态及症状之特征，例如阿兹海默症(AD)、阿兹海默型态之老年痴呆(SDAT)、路易体(Lewi body)痴呆及血管性痴呆。较低程度之认知功能障碍亦是特定非痴呆状态及症状之特征，例如中度认知损伤(MCI)、年龄相关记忆损伤(AAMI)及孤独症。非认知神经衰退(即没有认知功能障碍的神经衰退)及非认知神经肌肉衰退(即没有认知功能障碍的神经肌肉衰退)系如下列状态及症状之特征帕金森症、肌营养不良包括面肩胛臂肌营养不良(FSH)、杜兴肌营养不良、贝克尔肌营养不良及布鲁斯氏(Bruce’s)肌营养不良、富克斯营养不良、强直性肌营养不良、角膜营养不良、交感反射性营养不良综合征(RSDSA)、神经血管营养不良、重症肌无力、蓝伯特伊顿氏症(Lambert Eaton disease)、亨丁顿氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)及多发性硬化症。受体丧失-特别是烟碱和/或蕈毒碱受体和/或多巴胺受体和/或肾上腺素受体-系部分或所有前述状态及症状之特征。这种没有认知、神经及神经肌肉损伤之受体丧失亦是下列状态及症状之特征直立性低血压、慢性疲劳综合征、哮喘、对心力衰竭易感和黄斑变性。由于寿命增长及对外来疾病的管制，人口分布日益老化，上述症状及疾病已成为所有社会中重大且日益扩大的问题。因此，对于可治疗或有助于控制或预防这些病症之药剂有迫切的需要。WO-A-01/23406，在此将此并入以供参考，要求的化合物中之一为具有化学式(I)的 及其立体异构物及消旋混合物、其药学上可接受的前驱药物及盐类，其中-R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10分别为H、OH、＝O或OR，其中R＝任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的羰基、烷氧羰基；-R9、R12、R11、R13可为H、OH、或OR，其中R＝任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的羰基、烷氧羰基；-R14＝任选取代的烷基，.... .表示任选的双键，但是同时具有下列条件者除外-R1＝R2＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝R10＝R11＝R9＝R12＝R13＝H，-R3＝βOH，-R14＝CH3，-位于C22之甲基为α，-C20为α，且C25具有S构型；以及采用这些化合物作为在人或非人动物中提高蕈毒碱受体数量或强化蕈毒碱受体功能之药剂，特别地，系用于治疗疾病中之认知功能障碍，更特别地，系用于治疗患有下列病症之患者的认知功能障碍AD、SDAT、帕金森症、路易体痴呆、孤独症、重症肌无力、蓝伯特伊顿氏症、直立性低血压、慢性疲劳综合征以及与老化有关之症状和疾病。依据WO-A-01/23406所述定义，上述式(I)之可变基团中“酰基”指H-CO-或烷基-CO-基团，其中该烷基如下文所定义。优选的酰基包括低级烷基。酰基的例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基及十六酰基；“烷基”指脂肪族之碳氢基团，其可为直链或支链，且在其链中具有大约1至大约20个碳原子。支链指或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基与一线型烷基链接合。“低级烷基”指具有大约1至大约4个碳原子之直链或支链接构。烷基的例子有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基；“任选取代的”意指被指名之基团可以被一或多个取代者取代，此取代者可以是相同的或不同的，包含卤、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、芳基、芳基氨基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧基羰基、杂环芳烷氧基羰基、任选取代的氨甲酰基；“药学上可接受的”意指，在合理医学判断范围内，适合用于与人类及较低级动物之细胞接触而没有不适合之毒性、刺激、过敏反应及类似情况者，并且与一合理之益处/风险比例相符。“药学上可接受的前药”指化合物之前药，在合理医学判断范围内，适合用于与人类及较低级动物之细胞接触而没有不适合之毒性、刺激、过敏反应及类似情况者，并且与一合理之益处/风险比例相符，且在其欲达成之作用上是有效的，若有可能，亦包含该化合物之两性离子型式。“前药”一词指化合物，其在活体内迅速转化以产生具上述化学式之母化合物，例如经由在血液中水解。可经由代谢切割而迅速在活体内转化之功能基团形成一种易与羧基团反应之基团。由于这些化合物之代谢分割基团在活体中很容易地可以分割，这些具有此类分割的化合物可做为前药。对于药剂先驱物之彻底讨论如下列Design ofProdrugs，H.Bundgaard编，Elsevier，1985.，A Text book of Drug Design andDevelopment，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编，第5章，Design andApplications of Prodrugs第113-191页，1991，Advanced Drug DeliveryReviews，H.Bundfard，8，第1-38页，1992，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，第285页，1988，Chem.Pharm.Bull.，N.Nakeya等，32，第692页，1984，Pro-drugs asNovel Delivery Systems，Y.Higuchi和V.Stella，A.C.S.Symposium Series第14卷，及Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche编，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，这些在此作为参考文献。“药学上可接受的盐”指该化合物之相对上非-毒性、非有机及有机之酸附加盐及碱附加盐。这些盐类可在该化合物的最后分离及纯化阶段同步制备。特别是，酸附加盐可经由各别将该化合物之纯化后的碱形式与一适当的有机或无机酸反应并将所得之盐分离而制得。例如可参见在此做为参考文献的S.M.Berge等，Pharmaceutical Salts，J.Pharm.Sci.，661-19(1977)。碱附加盐亦可经由各别将该化合物之纯化后的酸形式与一适当的有机或无机碱反应并将所得之盐分离而制得。碱附加盐包含药学上可接受的金属及胺类盐。如WO-A-01/23406所述，具有化学式(I)之皂苷元、其立体异构物及消旋混合物、其药学上可接受的前药及盐，其功效至少有一部份系由于该化合物使受体数量正常化的能力，意即，避免受体数量因时间而减少，并为降低数量者补充受体数量而使其正常化(第20页，6至9行)。DE-A-4303214之内容在此作为参考，其叙述使用极大范围之皂苷及皂苷元了治疗一系列病毒疾病，但并未提供充份数据以使一熟习此领域者针对任何特定疾病来选择一较佳化合物。虽然有提及阿兹海默症及帕金森症，这些病症被认为是非病毒引起的，因此该文件并未提供任何相关的指示。WO-A-99/16786(1999年4月8日出版)之内容在此作为参考，其叙述使用天然皂苷治疗痴呆。本文档来自技高网...

【技术保护点】
如通式Ⅱ所示化合物：＊＊＊其中，Ｒ基团选自氢、烷羰基、或烷氧羰基；其中任何烷基皆可任选地被芳基、氨基、单－或二－烷基－氨基、羧酸残基（－ＣＯＯＨ）或其任何组合取代；包含其所有立体异构物及消旋混合物，以及其药学上可接受 的盐，在人和非人动物中治疗或预防（ｉ）非认知神经衰退，（ｉｉ）非认知神经肌肉衰退，或（ｉｉｉ）没有认知、神经及神经肌肉损伤的受体丧失，或在制备用于治疗或预防上述病症的组成物中的应用，其中所示人或非人动物患有上述病症或易感上述病症。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：P巴勒克拉夫，J哈森，P冈宁，D里斯，夏宗勤，胡雅儿，
申请(专利权)人：费托泰克有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]