本发明专利技术涉及环丙孕酮醋酸酯的合成方法改进，它包括如右的步骤，本发明专利技术减少了反应步骤，提高了整个路线的总收率，质量经过初步的精制可以到ＵＳＰ３０的标准。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种药物化合物的制备方法，具体地说是一种环丙 孕酮醋酸酯(17a-乙酰氧基-6氯-la ， 2a-亚甲基-4， 6-孕甾二烯 -3， 20-二酮)的改进合成方法。
技术介绍
环丙孕酮醋酸酯(17a-乙酰氧基-6氯-la ， 2a-亚甲基-4， 6-孕甾二烯-3， 20-二酮，CAS: 427-51-0)的结构式为环丙孕酮醋酸酯为孕激素活性的甾酮化合物，在DE1158966中 首先发现具有抗雄性激素的作用，因而该化合物广泛地应用在口服避 孕药、治疗痤疮、粉刺的药物中，具有很好的实际应用价值。该化合物有多种合成方法，如DE4006165的合成方法为此路线中先进行l， 2位环丙化反应，但在此条件下6， 7位也 可发生同样的反应而生成杂质。并且在其后的氯化时，1， 2位环丙被开环。在EP1359154中的合成方法为-<formula>formula see original document page 6</formula>此路线通过先引入6位氯再进行1， 2位环丙化的方法，解决了氯化时1， 2位环丙被开环的缺陷。但环丙化时6， 7位仍能进行反应。
技术实现思路
本专利技术目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种环丙孕酮醋酸 酯的改进合成方法，本专利技术方法具有合成路线较短、总收率较高、经 济简便的优点。本专利技术的技术方案是这样实现的其工艺路线如下，本专利技术具体包括如下的步骤(a) :以起始物17a-羟基-4-孕甾烯-3， 20-二酮为原料(11)，通 过一步脱氢的方法制备化合物17a-羟基-1， 4-孕甾二烯-3， 20-二酮an);(b) :将化合物17a-羟基-1， 4-孕甾二烯-3， 20-二酮(III)通过 -一步反应制备化合物17 a -羟基-1 a ， 2 a -亚甲基-4-孕甾烯-3， 20-二酮(IV);(c) :将化合物17a-羟基-la， 2a-亚甲基-4-孕甾烯-3， 20-二酮(IV)进行双酯化反应，得到化合物3， 17a-乙酰氧基-la, 2a_ 亚甲基-3， 5-孕甾二烯-20-酮(V);(d) :化合物3， 17a-乙酰氧基-la， 2a-亚甲基-3， 5-孕甾二烯 -20-酮(V)通过一步反应制备化合物17a-乙酰氧基-6氯-lci， 2 a一亚甲基—4一孕甾烯一3， 20-二酮(VI);(e) :将化合物17a-乙酰氧基-6氯-la， 2 a -亚甲基-4-孕甾烯-3， 20-二酮(VI)在6， 7位脱氢一步制备环丙孕酮醋酸酯(1)。本专利技术较好的技术方案是步骤(a)是在苯、甲苯、二氯甲烷 或氯仿作溶剂下进行，所使用的脱氢剂为2， 3-二氯-5， 6-二氰-1， 4-苯醌、四氯苯醌、二氧化硒或/和N， 0-双(三甲基硅垸基)-三氟 乙酰胺。用甲苯作溶剂收率高、质量好，因此优选甲苯作溶剂。其中步骤(b)是在强碱作用下，在二甲基亚砜或二氯甲烷的溶 剂中将三甲基碘化亚砜与17a-羟基-l， 4-孕甾二烯-3， 20-二酮进 行反应。所述的强碱为氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾或氢钠。其中步骤(c)的双酯化反应是在醋酐及对甲基苯磺酸的作用下 进行反应。其中步骤(d)是在次氯酸盐，水，醋酸和盐酸的作用下进行反 应。使用的氯化剂优选为次氯酸钙、水和醋酸的混合物。其中步骤(e)是在2， 3-二氯-5， 6-二氰-1， 4-苯醌或四氯苯醌作用下，采用乙酸乙脂、二氯甲烷或甲苯作为溶剂， 一步脱氢得到 环丙孕酮醋酸酯。本专利技术的制备方法进一步说明如下使用17a-羟基-4-孕甾烯-3， 20-二酮(n)与2， 3-二氯-5， 6-二氰-1， 4-苯醌在N， O-双(三 甲基硅烷基)-三氟乙酰胺的作用下脱氢得到17a-羟基-1， 4-孕甾 二烯-3， 20-二酮(III)，其中II与2， 3-二氯-5， 6-二氰-1， 4-苯 醌的摩尔比为l: 1 1.5，优先l: 1 1.05， II与N， 0-双(三甲基硅烷基)-三氟乙酰胺的摩尔比为1: 1 1.5，优先l: 1 1. 1。先加入N， 0-双(三甲基硅垸基)-三氟乙酰胺和17a-羟基-4-孕甾烯-3， 20-二酮，再抽入N， 0-双(三甲基硅烷基)-三氟乙酰胺。于30-60 °C，优选45-5CTC，反应3小时，返料至全溶。升温至回流，回流反 应2-8小时，优选3. 5-4.5小时，反应完全。溶剂选用苯或甲苯，但 不限于此类非极性溶剂，优选甲苯。17a-羟基-1， 4-孕甾二烯-3， 20-二酮(III)与三甲基碘化亚砜在强碱如氢氧化钾、氢钠或叔丁醇钾，优选氢钠的作用下，在 0-5CTC，优选20-25。C下反应约15-18小时。III与三甲基碘化亚砜 的摩尔比为l: 1 2. 5，优选l: 1 1.25。17a-羟基-la， 2a-亚甲基-4-孕甾烯-3， 20-二酮(IV)与醋 酐、醋酸和对甲基苯磺酸的作用下发生双酯化。其中IV与对甲基苯 磺酸的摩尔比为1: 0.05-0. 5，优选1: 0. 1-0. 25。反应温度为60-120 。C，优选85-IO(TC。17a-乙酰氧基-la， 2a-亚甲基-3， 5_孕甾二烯-20-酮(V) 与次氯酸盐、水、盐酸在-5 40°C，优选0 5。C反应。V与次氯酸盐的摩尔比为l: 1 1: 2.5，优选l: 1.25。17 a-乙酰氧基-6氯-la ， 2 a -亚甲基-4-孕甾烯_3， 20-二酮(VI)与脱氢剂2， 3-二氯-5， 6-二氰-1， 4-苯醌或四氯邻苯醌，优选四氯邻苯醌反应，VI与四氯邻苯醌地摩尔比为1: 1 2，优选l:1.5。反应温度为-5 45。C，优选-5 5°C。本专利技术以起始物17a-羟基-4-孕甾烯-3， 20-二酮(II)经过5 步反应制备环丙孕酮醋酸酯，与文献比较，其反应步骤减少，收率提 高。其优势主要体现在1，提前将III进行环丙反应，由于没有6， 7位双键，所以生成的副产物较少；2，在生成化合物VI时，1， 2位的亚甲基不会打开，减少了反 应步骤，提高了整个路线的总收率；其总收率达到40%，质量经过 初步的精制可以到USP30的标准。 具体实施例方式以下用实例对本专利技术作举例说明，这些实例旨在阐述本专利技术的 最佳实施方案。本领域的技术人员根据本专利技术的案例，结合本领域的 知识进行的各种改变亦在本专利技术的范围之内。 实施例一1，制备化合物17a-羟基-1， 4-孕甾二烯-3， 20-二酮(III) 依次向反应瓶内加入13g2， 3-二氯-5， 6-二氰-1， 4-苯醌， 20.0gl7a-羟基-4-孕甾烯-3， 20-二酮(II) ， 60ml N， 0-双(三甲 基硅烷基)-三氟乙酰胺和400ml甲苯。在45-55。C保温反应3小时。 升温至回流反应4小时。降温至45。C以下，加入已备好的100mllO% 的亚硫酸钠溶液，搅拌0.5-l小时，过滤，用甲苯洗涤，滤液转入分液漏斗，静置分层，分出有机层；有机层分别用50mll0。/。的亚硫酸氢 钠、100mll(m的碳酸钠溶液、100inl20X的盐水洗涤两次，负压浓縮 至适量，搅拌析晶，抽滤，乙酸乙酯淋洗，在60-7(TC干燥至恒重得 17. 4g化合物in,收率87%。2、 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种环丙孕酮醋酸酯的改进合成方法，它包括如下的步骤：＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：林晓辉，殷超，秦贵友，吴炅，童猛，
申请(专利权)人：湖北葛店人福药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：83[中国|武汉]
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