合成６，７－亚甲基甾体化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：在溶剂中，在Ｚｎ－Ｃｕ试剂的催化下，以碘为引发剂，将如式Ⅰ所示的具有６，７－双键结构的甾体化合物与二溴甲烷接触，在６，７－位引进环丙基，然后从反应产物中收集如式Ⅱ所示的６，７－亚甲基甾体化合物，反应式如下： ＊＊＊ 式中： Ｒ１独立的选自羟基、烷氧基、烷基酰氧基或烷氧基酰氧基； Ｒ２，Ｒ３独立选自氢、羟基、卤素、烷氧基、酰基、羟烷基、烷氧烷基、羟基羰基烷基、烷氧羰基烷基、乙酰氧烷基、氰基或芳氧基； 或者Ｒ２，Ｒ３共同选自氧、羰基或含杂环的环状结构； Ａ－Ａ具有－ＣＨＲ４－ＣＨＲ５－或者－ＣＲ４＝ＣＲ５的结构，其中Ｒ４和Ｒ５独立选自氢、羟基、卤素、烷氧基、酰基、羟烷基、烷氧烷基、羟基羰基烷基、烷氧羰基烷基、乙酰氧烷基、氰基、芳氧基； Ｂ－Ｂ具有－ＣＨ＝ＣＨ－或者如式Ⅲ和Ⅳ的结构，其中： Ｒ６独立选自α或β烷氧基、烷基酰氧基、烷氧基酰氧基或羟基； ＊＊＊。
【技术实现步骤摘要】
,7-亚甲基甾体化合物的方法
本专利技术涉及,7-亚甲基甾体化合物的方法。
技术介绍
US4435327描述了一种含有6，7-亚甲基甾体化合物的合成方法将如式 W所示的化合物在Zn-Cu试剂的催化下，用二碘甲垸作为甲基化试剂，在 其6,7-双键引入环丙基，得到式VID化合物，具体反应式如下<formula>complex formula see original document page 4</formula>式WI化合物是合成一种新型甾体孕激素曲螺酮的一个关键中间体。 但是上述合成的方法存在一些缺陷，所用的甲基代试剂二碘甲烷用量大，US4435327中报道，这步反应其单耗达到了 16公斤/公斤，而且二碘甲垸价格昂贵，在工业生产上大大限制了其使用，所以寻找廉价而高效的替代试剂是紧迫而意义重大的工作。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种,7-亚甲基甾体化合物的方法，以克服上 述不足之处。本专利技术的方法包括如下步骤在溶剂中，在Zn-Cu试剂的催化下，以碘为引发剂，将如式I所示的 具有6，7-双键结构的甾体化合物与二溴甲烷接触，在6，7-位引进环丙基，然 后从反应产物中收集如式II所示的6,7-亚甲基甾体化合物，反应式如下式中Rl独立的选自羟基、烷氧基、垸基酰氧基或垸氧基酰氧基；R2， R3独立选自氢、羟基、卤素、垸氧基、酰基、羟垸基、垸氧烷基、羟基羰基垸基、垸氧羰基烷基、乙酰氧垸基、氰基或芳氧基； 或者R2， R3共同选自氧、羰基或含杂环的环状结构； A-A具有-CHR4-CHR5-或者-CR4K:R5的结构，其中R4和R5独立选自氢、羟基、卤素、垸氧基、酰基、羟烷基、烷氧垸基、羟基羰基垸基、垸氧羰基垸基、乙酰氧烷基、氰基、芳氧基；B-B具有-Cf^CH-或者如式m和IV的结构，其中R6独立选自a或卩垸氧基、烷基酰氧基、烷氧基酰氧基或羟基；优选的:Rl选自羟基；R2， R3独立选自羰基；A-A具有-CH2-CH2-的结构；B-B具有如式m的结构，反应式如下:<formula>complex formula see original document page 6</formula>式I化合物与二溴甲垸的摩尔比为1 : 9~14，优选1 : 11~13;反应温度为65 75'C，反应时间优选1 3小时；所说的Zn-Cu试剂按常规方法制备将0.5克醋酸铜加入到50毫升冰 醋酸中，加热到50 6(TC，加入30g锌粉，搅拌至无色，倾去冰醋酸，先用 50ml冰醋酸洗涤，冷却下来，再用乙醚洗涤三次，每次50ml，每次洗涤0.5~1 分钟，用氩气吹去乙醚，尽快使用。Zn-Cu试剂的用量为式I所示化合物重量的5倍； 引发剂为碘，用量为式I所示化合物重量的0.5%。 所说的溶剂优选高沸点的醚类试剂，如乙二醇二甲醚； 本专利技术的方法操作简单，所用的甲基化试剂——二溴甲垸在这步反应 中的单耗只有7 10公斤/公斤，而且二溴甲垸价格相对便宜，所以生产成本 低，有较大的工业化生产价值。 具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术作进一步详细的说明。实施例1惰性气体保护下，将5g 3卩,5-二羟基-6，7-双键-15(3，16|3-亚甲基-5卩-雄甾 -17-酮为溶于100ml乙二醇二甲醚中，加入25gZn-Cu试剂，加入0.25g碘 作为引发剂，搅拌加热到40'C，滴加10ml二溴甲烷，开始时会产生大量气 泡，反应稍缓和后，继续滴加，内温上升至7(TC左右，20分钟滴完。滴完后在7(TC保温反应1小时。TLC跟踪反应(展开剂环己烷乙酸乙脂=1 : 2)，如果仍有原料斑 点，继续补充滴加二溴甲垸2.5ml。滴完后70'C再反应1小时。TLC跟踪 反应结束后，冷却至室温。硅藻土助滤，用少量乙酸乙酯洗涤滤饼。滤液 中加入饱和氯化铵溶液，分层，水层用乙酸乙酯100ml分三次萃取。合并 有机层，用饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥。减压浓縮至有大量固 体析出，放置冰箱内过夜。过滤，少量冰冻的乙酸乙酯洗涤滤饼，烘干得 产品3.6g，收率69%， HPLC检测纯度为91%。实施例2惰性气体保护下，将5g 3P，5-二羟基-6，7-双键-15p，l邻-亚甲基-5p-雄甾 -17-酮为溶于100ml乙二醇二甲醚中，加入25gZn-Cu试剂，加入0.25g碘 作为引发剂，搅拌加热到40。C，滴加12ml二溴甲垸，开始时会产生大量气 泡，反应稍缓和后，继续滴加，内温上升至7(TC左右，25分钟滴完。滴完后在70。C保温反应1小时。TLC跟踪反应(展开剂环己烷乙 酸乙脂-1 :2)，如果仍有原料斑点，继续补充滴加二溴甲垸2.5ml。滴完后 70。C再反应l小时。后处理同上。烘干得产品3.5g，收率67%， HPLC检测 纯度为88%。实施例3惰性气体保护下，将5g 3p，5-二羟基-6,7-双键-15!3,16p-亚甲基-5p-雄甾 -17-酮为溶于100ml乙二醇二甲醚中，加入25gZn-Cu试剂，加入0.25g碘 作为引发剂，搅拌加热到40'C，滴加8ml二溴甲垸，开始时会产生大量气 泡，反应稍缓和后，继续滴加，内温上升至70。C左右，15分钟滴完。滴完后在70。C保温反应1小时。TLC跟踪反应(展开剂环己垸乙 酸乙脂-1 : 2)，如果仍有原料斑点，继续补充滴加二溴甲垸2ml。滴完后 70。C再反应1小时。后处理同上。烘干得产品3,2g，收率61%， HPLC检测 纯度为85%。实施例4惰性气体保护下，将5g 3(3，5-二羟基-6，7-双键-15(3,16p-亚甲基-5(3-雄甾 -17-酮为溶于100ml乙二醇二甲醚中，加入25gZn-Cu试剂，加入0.25g碘 作为引发剂，搅拌加热到4(TC，滴加10ml二溴甲烷，开始时会产生大量气 泡，反应稍缓和后，继续滴加，内温上升至7(TC左右，20分钟滴完。滴完后在70。C保温反应1小时。TLC跟踪反应(展开剂环己烷乙 酸乙脂=1 : 2)，如果仍有原料斑点，继续补充滴加二溴甲烷5ml。滴完后 7(TC再反应2小时。后处理同上。烘干得产品3.8g，收率73%， HPLC检测 纯度为89°/。。实施例5惰性气体保护下，将5g 3P，5-二羟基-6,双键-邓-雄甾-17-酮为溶于 100ml乙二醇二甲醚中，加入25gZn-Cu试剂，加入0.25g碘作为引发剂， 搅拌加热到4(TC,滴加10ml二溴甲烷，开始时会产生大量气泡，反应稍缓和后，继续滴加，内温上升至70'C左右，20分钟滴完。滴完后在70。C保温反应1小时。TLC跟踪反应(展开剂环己垸乙 酸乙脂=1 : 2)，如果仍有原料斑点，继续补充滴加二溴甲烷5ml。滴完后 7(TC再反应1小时。后处理同上。烘干得产品3.7g,收率70%， HPLC检测 纯度为90%。权利要求1.，7-亚甲基甾体化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤在溶剂中，在Zn-Cu试剂的催化下，以碘为引发剂，将如式I所示的具有6，7-双键结构的甾体化合物与二溴甲烷接触，在6，7-位引进环丙基，然后从反应产物中收集如式II所示的6，7-亚甲基甾体化合物，反应式如下式中R1独立的选自羟基、烷氧基、烷基酰氧基或烷氧基酰氧基；R2，R3独立本文档来自技高网...
【技术保护点】
合成６，７－亚甲基甾体化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：在溶剂中，在Ｚｎ－Ｃｕ试剂的催化下，以碘为引发剂，将如式Ⅰ所示的具有６，７－双键结构的甾体化合物与二溴甲烷接触，在６，７－位引进环丙基，然后从反应产物中收集如式Ⅱ所示的６，７－亚甲基甾体化合物，反应式如下： ＊＊＊ 式中： Ｒ１独立的选自羟基、烷氧基、烷基酰氧基或烷氧基酰氧基； Ｒ２，Ｒ３独立选自氢、羟基、卤素、烷氧基、酰基、羟烷基、烷氧烷基、羟基羰基烷基、烷氧羰基烷基、乙酰氧烷基、氰基或芳氧基； 或者Ｒ２，Ｒ３共同选自氧、羰基或含杂环的环状结构； Ａ－Ａ具有－ＣＨＲ４－ＣＨＲ５－或者－ＣＲ４＝ＣＲ５的结构，其中Ｒ４和Ｒ５独立选自氢、羟基、卤素、烷氧基、酰基、羟烷基、烷氧烷基、羟基羰基烷基、烷氧羰基烷基、乙酰氧烷基、氰基、芳氧基； Ｂ－Ｂ具有－ＣＨ＝ＣＨ－或者如式Ⅲ和Ⅳ的结构，其中： Ｒ６独立选自α或β烷氧基、烷基酰氧基、烷氧基酰氧基或羟基； ＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李金亮，赵楠，
申请(专利权)人：上海迪赛诺医药发展有限公司，
类型：发明
国别省市：32
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