抗内毒素化合物制造技术

公开了用于治疗脓毒性休克和病毒感染的ＬＰＳ－介体活化的类酯Ａ类似物。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可用作抗内毒素药物的化合物，特别是类脂A的类似物。在美国，估计革兰阴性菌血症的发病率为每年约100，000-300，000例，死亡率为30-60%(Dudley，Am.J.Hosp.Pharm.47，Supp.3S3，1990)。该病常用抗菌素作化疗，但是，其抗菌作用使杆菌破裂，同时释放出内毒素，即细菌外膜的脂多糖(LPS)部分。释出的LPS在哺乳动物中诱发多种病理生理学事例(统称作革兰阴性内毒素血症或脓毒病综合症)。它们包括发烧、全身性发炎、播散的血管内凝固(DIC)、低血压、急性肾衰竭、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、肝细胞破灭和心衰竭(Dudley，supra;Braunwald et al.，eds.，Harrison′s Principles of Internal Medicine，Ilth ed.，Mc Graw-Hill Book Co.，New York 1987)。虽然内毒素引发脓毒症，但它对组织没有直接作用或作用很小;反之，它刺激了造成脓毒症和脓毒性休克的一系列生物介体。内毒素刺激单核细胞和巨噬细胞产生瘤坏死因子和内白细胞素-1这两种主要介体。然后，这些介体通过刺激炎细胞或其它细胞(如内皮细胞)分泌一系列第二期介体(如前列腺素，白三烯，干扰素，血小板活性因子，内啡吠，和菌落刺激因子)造成脓毒病综合症。这些炎性介体影响了血管舒缩紧张性、微脉管的渗透性以及白细胞和血小板的总量。虽然这些物质的作用和相互作用似乎是复杂的，但其引起脓毒性休克的净作用却非常显著(Braunwald et al.，supra)。据DiPiro报道(Am.J.Hosp.Pharm.47，Supp.3S6，1990)，菌脂多糖分子有三个主要区域长链多糖(0抗原)区，心区和类脂A区。整个脂多糖分子和它的一些组分具有毒副作用。但据认为，这些毒副作用大多数归因于类脂A部分。在结构上，类脂A由二糖构成并由长链脂肪酸活化。治疗与内毒素有关的疾病一般已针对控制炎性反应。这样的治疗包括皮质甾类治疗法，旨在改善内毒素为介体的细胞膜损伤和减少某些生物介体的生产(Bone，N.Eng.J.Med.317653，1987;Veterans Administration Systemic Sepsis Cooperative Study Group，N.Eng.J.Med.317659，1987;Braunwald et al.，supra);专为中和细菌LPS内毒素而施用抗体(见，e.g.，Ziegler et al.，N.Eng.J.Med.3071225，1982);用纳洛酮治疗，即表观上纳洛酮阻滞了与脓毒病综合症有关的低血压作用(Sheagren et al.，Shock Syndromes Related to Sepsis.InWyngaarden和Smith，eds.，Cecil Textbookof Medicine，18th ed.Philadelphia，1988，pp.1538-41);以及用非类固醇的抗炎性药治疗，旨在阻断环氧酶从而减少特定的第二介体(如前列腺素和凝血烷)的产生(DiPiro，supra)。概括地说，本专利技术的特征在于下式化合物 其中至少一个R1，R2，R3或R4是 其中各L是O，N或C;各M是O或N;各E分别是0-14的整数;各G分别是N，O，S，SO或SO2;各m分别是0-14的整数;各n分别是0-14的整数;各p分别是0-10的整数;各q分别是0-10的整数;其余R1，R2，R3和R4每一个分别为 其中各L是O，N或C;各M是O或N;各X分别是0-14的整数;各y分别是0-14的整数;各Z分别是0-10的整数;各G分别是N，O，S，SO或SO2;各A1和A2分别是H，OH，OCH3， 其中各d分别是0-5的整数;各f分别是0-5的整数;各g分别是0-5的整数;且各A3分别是 (CH2)j-CO2H，或O-(CH2)j-CO2H其中各j分别是0-14的整数;X是H，(CH2)tCH3，(CH2)tOH，(CH2)tO(CH2)vCH3，(CH2)tOPO(OH)2，(CH2)t-CH＝CH-(CH2)vCH3，(CH2)t-O-R5， 其中各t和v分别是0-14的整数;且R5是以上R1-R4所列的任意可能情况，且Y是H，OH，O(CH2)wCH3，卤素基团， 其中W是0-14的整数。至少一个R1，R2，R3或R4优选是 其中各m分别是0-10的整数;各n分别是0-10的整数;对于各p和q，分别为0≤(p+q)≤12;其余R1，R2，R3和R4每一个分别为 其中各X分别是0-10的整数;各z分别是0-3的整数;且各G分别是SO或SO2;各A1和A2分别是 X是H，(CH2)tOH，(CH2)tO(CH2)vCH3或(CH2)tCH3，其中t是0-6的数且v是0-6的整数;以及Y是卤素基团或OH。至少一个R1，R2，R3或R4更好是 其中各n分别是6-10的整数，最佳为6;且6≤(p+q)≤10，且最佳q为5;其余R1，R2，R3和R4每一个分别是 其中各X分别是6-11的整数，最佳为6或10;且各G分别是SO或SO2;各A1和A2分别是 X是CH2OH，CH2OCH3或CH2O(CH2)vCH3，其中v是1-3的整数;以及Y是OH。上述化合物最佳配制成赖氨酸盐、Tris盐、铵盐或钠盐;且包括类脂A类似物(本文中做了说明)B274，B276，B286，B288，B313，B314，B379，B385，B387，B388，B398，B400，B479，B214，B218，B231，B235，B272，B287，B294，B300，B318，B377，B380，B406，B410，B425，B426，B427，B442，B451，B452，B459，B460，B464，B465，B466，B531，B415，B718，B587，B737，B736，B725，and B763在第一方面(以上)的化合物中，那些可从天然来源(如从Rhodopseudomonas capsulata或Rhodopseudominas sphaeroides)分离出的化合物在本专利技术中不特别优选。第二方面，本专利技术的特征是下式化合物 其中至少一个R1，R2，R3或R4是 其中各L是O，N或C;各M是O或N;各m分别是0-14的整数;各n分别是0-14的整数;各p分别是0-10的整数;且各q分别是0-10的整数;各x分别是0-14的整数;各y分别是0-14的整数;且各z分别是0-10的整数;其余R1，R2，R3和R4每一个分别是 其中各L是O，N或C;各M是O或N;各E分别是0-14的整数;各m分别是0-14的整数;各n分别是0-14的整数;各p分别是0-10的整数;且各q分别是0-10的整数;各X分别是0-14的整数;各y分别是0-14的整数;各z分别是0-10的整数;且各G分别是N，O，S，SO或SO2;各A1和A2分别是H，OH 其中各d分别是0-5的整数;各f分别是0-5的整数;各g分别是0-5的整数;且各A3本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物或其药用盐＊＊＊其中至少一个Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］或Ｒ↑［４］是：＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，或＊＊＊其中各Ｌ是Ｏ，Ｎ或Ｃ；各Ｍ是０或Ｎ；各Ｅ分别是０－１４的整数；各Ｇ分别是Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯ或ＳＯ↓［２］；各ｍ分别是０－１４的整数；各ｎ分别是０－１４的整数；各ｐ分别是０－１０的整数；各ｑ分别是０－１０的整数；其余Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］每一个分别为：＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，或＊＊＊其中各Ｌ是Ｏ，Ｎ或Ｃ；各Ｍ是Ｏ或Ｎ；各ｘ分别是０－１４的整数；各Ｙ分别是０－１４的整数；各ｚ分别是０－１０的整数；各Ｇ分别是Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＳＯ或ＳＯ↓［２］；各Ａ↑［１］和Ａ↑［２］分别是Ｈ，ＯＨ，ＯＣＨ↓［３］，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，或＊＊＊，其中各ｄ分别是０－５的整数；各ｆ分别是０－５的整数；各ｇ分别是０－５的整数；且各Ａ↑［３］分别是＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］－ＣＯ↓［２］Ｈ，ｏｒＯ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］－ＣＯ↓［２］Ｈ其中各ｊ分别是０－１４的整数；Ｘ是Ｈ，（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］ＣＨ↓［３］，（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］ＯＨ，（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｖ］ＣＨ↓［３］，（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］ＯＰＯ（ＯＨ）↓［２］，（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｖ］ＣＨ↓［３］，（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｏ－Ｒ↑［５］，＊＊＊或＊＊＊其中各ｔ和ｖ分别是０－１４的整数；且Ｒ↑［５］是以上Ｒ↑［１］－Ｒ↑［４］所列的任意可能情况，且Ｙ是Ｈ，ＯＨ，Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｗ］ＣＨ↓［３］，卤素基团，＊＊＊，或＊＊＊其中Ｗ是０－１４的整数。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：WJ克赖斯特，LD霍金斯，O浅野，T川田，S小林，DP罗西尼奥尔，
申请(专利权)人：卫材株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]