本发明专利技术公开了用于治疗和预防由化学治疗试剂和抗病毒试剂所致的毒性化合物、制剂和方法。所公开的是非甲基化的嘧啶核苷的酰化衍生物。这些化合物能缓解接受了抗病毒或抗肿瘤化学疗法的动物中促红细胞生成系统所受到的损害。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般涉及用非甲基化的嘧啶核苷的酰化衍生物处理化学疗法试剂和抗病毒试剂的毒性。这些化合物能够减轻对正接受抗病毒或抗肿瘤化学疗法的动物中促红细胞生成系统的损害。本专利技术还涉及保护其它受抗病毒或抗肿瘤化学疗法影响的组织，这些组织包括胃肠上皮。癌症化学疗法和抗病毒化学疗法的一个主要麻烦是损伤骨髓细胞或抑制它们的功能。特别是，化学疗法会损伤或破坏主要聚集于骨髓和脾脏中的促红细胞生成的母体细胞，减少新的血细胞(粒细胞、淋巴细胞、红细胞、单核细胞、血小板等)的产量。比如，用5-氟尿嘧啶(5-FU)治疗癌症患者会减少他们白细胞(淋巴细胞和/或粒细胞)的数目，并且会提高患者对感染的敏感度。许多癌症患者死于化学疗法后红细胞生成作用的失效所造成的感染或其它后果。化学疗法试剂还会使血小板的生成量低于正常水平，由此又会出现出血的倾向。红细胞生成的抑制会导致贪血。损害促红细胞生成系统或其它重要组织的危险性在于它会妨碍使化学疗法试剂的使用剂量大到足以发挥好的抗肿瘤或抗病毒效力的程度。许多抗肿瘤或抗病毒的化学疗法试剂靠抑制核苷酸的生物合成、代谢或其功能来发挥作用，或者实际上它们是取代核酸中正常核苷酸，产生有缺陷的RNA或DNA的核苷酸取代衍生物。5-氟尿嘧啶(5-FU)是一种临床上非常重要的细胞还原抗肿瘤化学疗法试剂，它部分地是通过进入RNA、产生有缺陷的RNA而发挥作用;用荧光脱氧尿苷的一磷酸盐来抑制胸苷酸合成酶还可能提高5-FU的细胞毒性。5-FU的临床应用(尤其是用在骨髓上)受其毒性的限制。特别是，其临床应用受到治疗比低的限制;治疗比就是毒物剂量与有效剂量之比，高治疗比意味着药物具有低毒性的治疗效力。5-FU和许多其它化学疗法试剂还影响其它组织，特别是影响胃肠粘膜，造成粘膜炎、腹泻和溃疡。口炎(口中粘膜的溃疡)对患者来说特别麻烦，会使进食和吞咽非常痛苦。D.S.Martin等人在Cancer Res.42∶3964-70上报道，如果在施用5-FU几小时后开始给小鼠施用大剂量的尿苷、具有强烈的抗肿瘤活力的5-FU的毒物剂量施用给小鼠可以是无害的。现已证明这种“补救”策略能够增加5-FU在动物肿瘤模型中的治疗指数，能允许使用大剂量、有毒性的5-FU，这样大剂量的5-FU是使肿瘤消退或防止肿瘤生长所必须的，与此同时通过随后施用尿苷以优先保护正常组织(特别重要的是骨髓)(D.S.Martin等，Cancer Res 43∶4653-61)。由于尿苷自身生物学性质的原因，包括施用尿苷在内的临床试验非常复杂。口服后尿苷吸收得很差;腹泻是人体中的剂量限制因素(Van Groeningen等;Proceedings of the AACR 28∶195)。结果，为在临床上显著改变5-FU的毒性，需要非肠道使用尿苷，这需要使用一根静脉内部导管，后来早期的临床试验就表明，当通过一根小的静脉内的导管注入尿苷时，静脉炎就已成为一个问题(Van Groeningen等，Cancer Treat Rep.70∶745-50)。由于通过静脉内部导管进行灌输需要很长时间，需要把患者送入医院治疗。另外，还存在一些使患者感到很不舒适和很不方便的问题。就尿苷的情形而言，药品口服后生物利用率很差这样的问题限制了施用脱氧胞苷、胞苷和脱氧尿苷这几种药物来减缓化学疗法试剂毒性的临床使用价值。阿糖胞嘧啶(Ara-C)是一种治疗白血病的重要试剂，同时作为一种免疫抑制剂使用效果也很好。可以通过使用脱氧胞苷来部分地预防使用Ara-C对骨髓(髓细胞和红细胞)和毒性(Belyanchikova等，Bull.Exp.Biol.Med，91∶83-85)，而脱氧胞苷对Arp-C对淋巴细胞毒性的作用比对白血球细胞强(K.Bhalla等，Blood 70∶568-571)。脱氧胞苷还会缓解细胞培养液中5-氮杂-2′-脱氧胞苷和阿糖5-氮杂胞嘧啶的毒性(K.Bhalla等，Leukmia 1∶814-819)。建议用一根静脉内部导管进行很长时间(5天)大剂量脱氧胞苷的灌注来作为临床上实现用脱氧脱苷来减轻Ara-C毒性的一种手段(K Bhall等，Leukemia 2∶709-710)。N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)是一种抗肿瘤试剂，它抑制被称为天冬氨酸氨甲酰基转移酶的这种酶，这种酶间接参与嘧啶核苷酸的生物合成。PALA的副作用主要是对胃肠的毒性损伤和粘膜炎。吡唑呋喃菌素(一种碳连接的嘧啶类似物)、6-氮杂尿苷和6-氮杂胞苷都会妨碍嘧啶核苷酸的合成和代射。3′-叠氮脱氧胸苷(AZT)在临床上用于受人类免疫缺损病毒(即HIV，AIDS的传染媒介)感染的病人。AZT延长了受HIV感染患者的寿命，但也损害了红细胞生成作用，造成白细胞减少和贪血。在细胞培养物中，尿苷降低了AZT带给粒细胞/巨噬细胞的祖代细胞的毒性，同时并没有降低AZT的抗病毒作用(Sommadossi等，(1988)Antimicrobial Agents and Chemotherapy，32∶997-1001);而胸苷同时降低了AZT的毒性和抗病毒活性。对小鼠以非肠道方式使用大剂量的尿苷可以在一定程度上缓解AZT导致的贪血，但研究中发现只有当尿苷剂量达到使死亡率增加的程度才会有这样的效果;较低的、非毒剂量的尿苷(500mg/Kg/d)不会降低AZT所致的血液学的毒性(A.Falcone等，Blood 76∶2216-21)。Sommadossi和el Kouni在美国专利5077280中提出用周期性静脉注射的方法使用尿苷来降低AZT的毒性。据Bhall等报道，脱氧胞苷能保护活体外部的正常的人类骨髓祖代细胞免受AZT细胞毒性的损害，同时又能保留其抗逆病毒的活性。(Blood 74∶1923-1928)。5-氟乳清酸酯是嘧咳苷酸先质乳清酸的一种类似物，它对人类细胞具有抗增生的作用，不过它特别适用于治疗疟疾寄生物的感染，这些疟疾寄生物比如是Yoelii疟原虫或恶性疟原虫，这些疟原虫依赖于新的嘧啶生物合成。对用5-氟乳清酸酯治疗过的小鼠使用尿苷会降低5-氟乳清酸酯的宿主毒性，这是由于后者不会破坏其抗疟疾的活性(ZM Gomez and PK Rathod，Antimicrob，Agents.Chemother.34∶1371-1375)。二脱氧胞苷(ddc)还可用于抗包括HIV在内的逆病毒的感染，ddc的副作用包括引发周围神经病，口腔溃疡，降低血小板的数量。用脱氧胞苷可以缓解ddc对培养物中的人类骨髓祖代细胞的毒性，而且不会相应损害ddc抗逆病毒的效力，(K Bhalla等AIDS 4∶427-31)。上述已有技术中公开的、使用这些嘧啶核苷改善临床处置中化学疗法的方法或者实用性差(通过一静脉内部导管灌输脱氧胞苷或尿苷所需时间太长以至需要送入医院治疗，存在受感染的危险性，患者感到不舒适)，或者不能令人满意(口服尿苷吸收得很差;口服尿苷达到治疗所需剂量时会出现腹泻)。为公众所拥有的、流水号为438493的美国专利申请说明了如何用胞苷和尿苷的酰化衍生物来提高血液中胞苷或尿苷含量。现已合成出一些嘧啶核苷的酰基衍生物，用于保护低核苷酸或核苷类似物合成过程中的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种预防和治疗一种嘧啶核苷类似物所致毒性的方法，包括对一种动物使用具有药物学疗效量的一种非甲基化的嘧啶核苷的一种酰化衍生物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：RW凡伯尔斯特尔，MK贝马特，
申请(专利权)人：浦罗纽朗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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