3’-氧-炔丙基-三氟胸苷的硫酯衍生物、它的制法及作为抗癌剂的用途制造技术

＊＊＊ （１） ３′－氧－炔丙基－三氟胸苷硫酯衍生物可作为一种抗癌剂。按本发明专利技术的硫酯衍生物由式（１）表示。（其中Ｒ↑［１］意义详见说明书）。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新的具有抗癌性质的三氟胸苷衍生物。三氟胸苷(在下文也称做“F3THd”)是一种核酸代谢拮抗剂，它最先由Heidel berger等(Journal of the American Chemical Society，84卷，3597页，1962)合成。此化合物的药理性质已有研究。已知它的抗病毒活性大于它的抗癌活性，并可有效地对抗例如由疱疹病毒和牛痘病毒引起的感染疾病。在抗肿瘤方面，有报导此化合物对肿瘤实验模型，如L1210白血病，腺癌-755(Cancer Research，24卷1979页，1964)显示优良的抗肿瘤活性。但由于此化合物口服给药时不能很好地被吸收并在体内很快代谢，所以临床应用时，它的抗肿瘤活性不如在体外应用肿瘤模型研究时显示的高。此外，此化合物有副作用，如对骨髓的抑制。因此，需要一种具有比F3THd更高的体内抗肿瘤活性和较少的副作用的新F3THd衍生物。具有抗肿瘤活性的F3THd衍生物在Japanese Laid-open patent application 58-152898，59-36696，60-56996和62-187482及Chemical Pharmaceutical Bulletin37卷2287页(1989)中有报导。但这些F3THd衍生物并不能很好地满足上述需要。特别是，这些已知的F3THd衍生物很快被代谢(结合及类似作用)和排泄，因此由F3THd活性组份所产生的药理作用不能持续很长时间。所以还不知道有可用于临床应用的F3THd衍生物。因此，本专利技术的目的是提供一种新的F3THd衍生物，它在口服给药时可更好地被吸收并且比F3THd及其已知的衍生物有较低的代谢(结合及类似作用)和排泄作用，这样就改善了药物的动力学并提高它在血液中的活性组份，从而使其体内的抗肿瘤活性有所提高并比普通的F3THd及其衍生物的副作用小。本专利技术的另一个目的是提供一种抗癌剂，它含有本专利技术所述的新型F3THd衍生物作为有效成份。本专利技术再一个目的是提供本专利技术所述新型F3THd衍生物的制备方法。为了得到一种比F3THd及其已知衍生物口服给药吸收多、代谢少、排泄少及副作用小的化合物，本专利技术的专利技术人试图改进化合物在血液中的动力学同时保持F3Thd本身的抗肿瘤活性。更具体地说，本专利技术的专利技术人试图制备一种能在体内可逆性地释放F3THd的化合物，即F3THd的前体药物。为此，本专利技术的专利技术人在F3THd中脱氧核糖的3′位和5′位引入了各种取代基。结果很惊奇地发现了3′位被炔丙基取代的一组新型F3THd衍生物在口服给药时显示了较高的吸收度，并且比已知衍生物(共同未决的U.S.Patent application.07/894，608号和EP0517 262A1)有更高的抗肿瘤活性。这大概是因为炔丙基被一种酶缓慢地释放，这样活性部分F3Thd可缓慢释放很长时间，因此代谢的速度，如结合作用及排泄被减慢。此外，由于本专利技术中的F3THd衍生物缓慢释放F3THd，所以副作用，如对消化道的损伤大大减小。根据上述发现，本专利技术的专利技术人进行了深入细致的研究以进一步改进三氟胸苷衍生物，即减少它的结合作用及排泄作用以保留三氟胸苷的体内缓释作用。结果，本专利技术的专利技术人发现5′位含硫原子取代基的3′-氧-炔丙基-三氟胸苷衍生物可缓慢进行化学分解及酶解，因而可达到使之连续持久地释放三氟胸苷，并具有较高抗癌活性。同时，3′-氧-炔丙基-三氟胸苷的硫酯衍生物可在体内连续持久地释放三氟胸苷，口服给药吸收很好，这些是不可能由它们的化学不稳定性实现的。此外，利用携带肿瘤的老鼠进行抗癌活性试验的结果，已证实硫酯衍生物比目前临床广泛应用的5-氟尿嘧啶具有更高的抗癌活性和更低的副作用。根据上述发现，本专利技术完成并提供了一种所需的新型抗癌剂。也就是说，本专利技术提供一种式(1)的3′-氧-炔丙基-三氟胸苷的硫酯衍生物，它由式(1)代表 (其中R1代表苯基，1至5个卤原子取代的苯基，1至5个C1-C4烷基取代的苯基，1至5个C1-C4烷氧基取代的苯基，1至5个C1-C4烷硫基取代的苯式，1至5个C1-C5烷酰基氨基取代的苯基，1至5个三氟甲基取代的苯基，呋喃基，噻吩基或吡咯基)。本专利技术还提供本专利技术制备硫酯衍生物的方法，包括式(3)的3′-氧-炔丙基-三氟胸苷衍生物 与式(4)的 (其中R1意义与在式(1)中相同，X代表一个卤原子)的化合物在碱存在下反应。本专利技术还提供一种制备本专利技术硫酯衍生物的方法，包括式(3)的3′-氧-炔丙基三氟胸苷衍生物 与式(5)羧甲基二硫酯衍生物 (其中R1意义与在式(1)中相同)在碱存在下反应。本专利技术还提供一种含本专利技术硫酯衍生物作为有效成份的抗癌剂。本专利技术的三氟胸苷衍生物比F3THd口服给药时吸收多，在血液中保留较长时间，具有更小副作用及更高的抗癌活性。故而，本专利技术的三氟胸苷衍生物可望成为临床应用的优秀抗癌剂。附图说明图1说明血浆中F3THd水平，F3THd由本专利技术化合物在老鼠体内分解产生。本专利技术三氟胸苷衍生物详述如下上述式(1)中R1代表苯基;1至5个卤原子取代的苯基;1至5个C1-C4烷基取代的苯基，1至5个C1-C4烷氧基取代的苯基;1至5个C1-C4烷硫基取代的苯基;1至5个烷酰基氨基取代的苯基;1至5个三氟甲基取代的苯基;呋喃基;噻吩基或吡咯基)。苯基中C1-C4烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。苯基中C1-C4烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。苯基中C1-C4烷硫基的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基等。苯基中C1-C5烷酰基氨基实例包括甲酰胺基，乙酰胺基，丙酰胺基，异丁酰胺基，新戊酰胺基，丁酰胺基等。卤原子包括氟，氯，溴，碘。苯基R1上取代基的数目可为0至5，优选0至3。在式(1)所示的三氟胸苷衍生物中，特别优选下述式(2)的化合物。 (其中R2代表氢原子、氯原子、甲基或硫代甲基)。本专利技术中三氟胸苷衍生物的具体实例包括5′-氧-硫代苯甲酰基-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(4-氯-硫代苯甲酰基)-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(4-氟-硫代苯甲酰基)-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(4-溴-硫代苯甲酰基)-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(4-碘-硫代苯甲酰基)-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(2，3-二氯-硫代苯甲酰基)-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(2，4-二氯-硫代苯甲酰基)-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(2，6-二氯-硫代苯甲酰基)-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(3，4-二氯-硫代苯甲酰基)-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(2，3，4-三氯-硫代苯甲酰基)-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(3，4，5-三氯-硫代苯甲酰基)-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(2，3-二氟-硫代苯甲酰基)-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(本文档来自技高网...

【技术保护点】
３′－氧－炔丙基－三氟胸苷的硫酯衍生物，所述化合物由式（１）表示。＊＊＊ （１）（其中Ｒ↑［１］代表苯基；１至５个卤原子取代的苯基；１至５个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基取代的苯基；１至５个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基取代的苯基；１至５ 个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷硫基取代的苯基；１至５个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷酰基氨基取代的苯基；１至５个三氟甲基取代的苯基；呋喃基；噻吩基或吡咯基）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：深泽信幸，川内启也，石桥大树，岛田静雄，岩田大二，竹林伸夫，枝次一，傍岛健，矢野理，
申请(专利权)人：三井东压化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]