大环内酯类药物双侧链红霉素A衍生物、合成方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种双侧链红霉素Ａ类衍生物及它们的制备方法，药物组合物的制备方法和用于制备潜在的抗菌、抗病毒药物的用途，见结构通式。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种双侧链红霉素A类衍生物及其合成方法，和该类化合物作为抗菌、抗病毒药物的用途。
技术介绍
抗生素和抗菌剂耐药菌在迅速增多，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、耐青霉类肺炎链球菌、耐万古霉素的肠球菌等的出现，肺炎链球菌的耐药性的快速增长，多重耐药问题的出现，青霉素、大环内酯类、甲氧苄胺嘧啶-磺胺甲基异噁唑、四环素类、氟喹诺酮和氯霉素等耐药及多重耐药的肺炎链球菌社区获得性呼吸道感染逐年呈上升趋势，多重耐药的结核杆菌感染日趋严重(L.Katz and G.W.Ashley Translation and Protein SynthesisMacrolidesChem.Rev.2005(105)p499-527；G.G.Zhanel，M.Walter，A.Noreddin et al TheKetolides Drug 2002 62(12)p1771-1804)。许多抗生素因耐药而大幅减效。因此有必要加快新的抗生素的研究，设计并筛选具有新化学结构的化合物，提高对大环内酯类耐药菌抑制活性，减少及避免药物对菌株的诱导耐药，解决多重耐药问题，为临床提供更加安全有效的药物(S.Pal A Journey Across the SequentialDevelopment of Macrolides and Ketolides Related to Erythromycin Tetrahedron 20051-31；W.A.Craig Overview of Newer Antimicrobial Formulations for OvercomingPneumococcal Resistance The Amer.J.Med.2004 117(3A)16-24)。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种双侧链红霉素A类衍生物。本专利技术的目的还提供一种上述双侧链红霉素A类衍生物的合成方法，以便更为安全、方便、高效的合成和工业化生产。本专利技术的另一目的是提供一种上述双侧链红霉素A类衍生物的用途，该类衍生物可以作为抗菌、抗病毒药物的用途。本专利技术的双侧链红霉素A类衍生物是具有如下结构式1的大环内酯类化合物 结构式1，其中，所述的R1表示为-R4-R5；R2表示为H、-CONR6-R7、氨酰基(OCNH2)、乙酰基、苯甲酰基、被R12取代的乙酰基和被R12取代的苯甲酰基；R3表示为H或-CONR8-R9、氨酰基(OCNH2)、乙酰基、苯甲酰基、被R12取代的乙酰基和被R12取代的苯甲酰基；R12是羟基、卤原子、硝基、羧基、C(O)H、(O)、HS、(S)、CF3、OH、NH2、氰基、含有1到4个碳原子的链条烷基、含氧烷基、含硫烷基、含硫炔基或含硫烯基、含氮烷基或含有2到4个碳原子的链条烯基、链条炔基、含氧炔基或含氧烯基、含氮炔基或含氮烯基；R4、R6、R8代表含有1～30碳原子的烃基、被R10取代的烃基，或者被一个到五个杂原子所阻断的烃基；上述的1～30碳原子烃基是1～30个碳原子的烷基、3～30个碳原子的环烷基、3～30个烯基或炔基，芳代烷基或芳代炔基；所述的R10选自羟基、卤原子、硝基、羧基、C(O)H、(O)、HS、(S)、CF3、OH、NH2、氰基、含有1到4个碳原子的链条烷基、含氧烷基、含硫烷基、含硫炔基或含硫烯基、含氮烷基或含有2到4个碳原子的链条烯基、链条炔基、含氧炔基或含氧烯基、含氮炔基或含氮烯基；R5、R7、R9代表一个含有6～12个碳原子的芳基、芳杂环基、被R11取代的芳基和被R11取代的芳杂环基；所表示的芳基是苯基、萘基或含有1～5个杂原子的三元到十元芳杂环，这些芳杂环基是含硫、含氮、含氧或者一个芳杂环内含有一种到五种上述三种不同元素氮、氧、硫的芳杂环基；R11是羟基、卤原子、硝基、羧基、C(O)H、(O)、HS、(S)、CF3、OH、NH2、氰基、含有1到4个碳原子的链条烷基、含氧烷基、含硫烷基、含硫炔基或含硫烯基、含氮烷基或含有2到4个碳原子的链条烯基、链条炔基、含氧炔基或含氧烯基、含氮炔基或含氮烯基。上述“几个”除另外说明外，推荐为1～5个，进一步推荐为1～3个。推荐R1＝ 推荐R2或R3＝ 式中R2或R3推荐为氢或氨酰基(OCNH2)。本专利技术优选的化合物具体列出如下(1)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-苯基)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-(苯基)丁基)亚氨基)红霉素；(2)1，12-二脱氧-5-(2-氧羰氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-(苯丁基)亚氨基)红霉素；(3)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-((4-氧羰基苯基丁基)氨基)克拉定糖-12，11-(氧羰基(4-(苯基丁基)亚氨基))红霉素；(4)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3-)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3)丁基)亚氨基)红霉素；(5)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3)丁基)亚氨基)红霉素；(6)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-(4-氧羰基(4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3)丁基氨基)克拉定糖-12，11-氧羰基((4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3)丁基)亚氨基)红霉素；(7)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)红霉素；(8)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)红霉素；(9)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-(4-氧羰基-(4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)氨基)克拉定糖-12，11-氧羰基((4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)红霉素；(10)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基(4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基红霉素；(11)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素；(12)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-(4-氧羰基-(4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基氨基)克拉定糖-12，11-氧羰基((4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素； (13)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-((4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-((4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素；(14)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-((4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种红霉素Ａ类衍生物，其结构式如下：＊＊＊，其中，所述的Ｒ↑［１］表示为－Ｒ↑［４］－Ｒ↑［５］；Ｒ↑［２］表示为Ｈ、－ＣＯＮＲ↑［６］－Ｒ↑［７］、氨酰基、乙酰基、苯甲酰基、被Ｒ↑［１２］取代的乙酰基和被Ｒ↑［１２ ］取代的苯甲酰基；Ｒ↑［３］表示为Ｈ或－ＣＯＮＲ↑［８］－Ｒ↑［９］、氨酰基、乙酰基、苯甲酰基、被Ｒ↑［１２］取代的乙酰基和被Ｒ↑［１２］取代的苯甲酰基；Ｒ↑［１２］是羟基、卤原子、硝基、羧基、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｏ）、ＨＳ、（Ｓ）、ＣＦ ↓［３］、ＯＨ、ＮＨ↓［２］、氰基、含有１到４个碳原子的链条烷基、含氧烷基、含硫烷基、含硫炔基或含硫烯基、含氮烷基或含有２到４个碳原子的链条烯基、链条炔基、含氧炔基或含氧烯基、含氮炔基或含氮烯基；Ｒ↑［４］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［８］代 表含有１～３０碳原子的烃基、被Ｒ↑［１０］取代的烃基，或者被一个到五个杂原子所阻断的烃基；上述的１～３０碳原子烃基是１～３０个碳原子的烷基、３～３０个碳原子的环烷基、３～３０个烯基或炔基，芳代烷基或芳代炔基；所述的Ｒ↑［１０］选自羟基、卤原子、硝基、羧基、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｏ）、ＨＳ、（Ｓ）、ＣＦ↓［３］、ＯＨ、ＮＨ↓［２］、氰基、含有１到４个碳原子的链条烷基、含氧烷基、含硫烷基、含硫炔基或含硫烯基、含氮烷基或含有２到４个碳原子的链条烯基、链条炔基、含氧炔基或含氧烯基、含氮炔基或含氮烯基；Ｒ↑［５］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［９］代表一个含有６～１２个碳原子的芳基、芳杂环基、被Ｒ↑［１１］取代的芳基和被Ｒ↑［１１］取代的芳杂环基；所表示的芳基是苯基、萘基或含有１～５个杂原子的三元到十元芳杂环，这些芳杂环基是含硫、含 氮、含氧或者一个芳杂环内含有一种到五种上述三种不同元素氮、氧、硫的芳杂环基；Ｒ↑［１１］是羟基、卤原子、硝基、羧基、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｏ）、ＨＳ、（Ｓ）、ＣＦ↓［３］、ＯＨ、ＮＨ↓［２］、氰基、含有１到４个碳原子的链条烷基、含氧烷基、含硫烷基、含硫炔基或含硫烯基、含氮烷基或含有２到４个碳原子的链条烯基、链条炔基、含氧炔基或含氧烯基、含氮炔基或含氮烯基。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘露，金志平，许蓬，雷平生，陈见阳，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，浙江京新药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]