抗坏血酸－２－磷酸酯制造技术

本发明专利技术涉及以下化学式的化合物式中Ｒ＋［１］是氢原子、羧酸酰基或氨基甲酰基，而且是可以被取代的；Ｒ是可被取代的脂肪烃基或可被取代的脂环烃基，或它们的盐。本发明专利技术的化合物具有预防和改善由游离氧而引致的机能障碍的效能，可以在防治循环系统的机能障碍中用作预防药物或治疗药物。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗坏血酸的磷酸酯类和它们的生产方法。成人常常遇到的心、脑、肾和肝脏的疾病主要是由于局部缺血、因为止血法阻断了能量供应的潜在疾病而导致组织和细胞损伤和死亡而引起的。例如，局部缺血的心脏疾病、大脑局部缺血的疾病、局部缺血的肾病和消化系统的局部缺血的溃疡在发达国家的高度文化和高龄社会的发展过程中，随着发病率的增加，这些疾病已成为死亡的主要原因。近来已弄清楚，活性氧类和活性有机游离基类在局部缺血的组织中对损伤的发展起着重要的作用。即减低和扰乱细胞的功能，和破坏细胞和使细胞坏死〔I.Fridovich，Annual Review of Pharmacology andToxicology，23，239(1983)；J.M.McCord，The New EnglandJournal of Medicine，312，159(1985)；K.P.Burton，J.M.McCord，and G.Ghai，American Journal of Physiology，246，H776(1984)〕。在有机体内的活性氧类和活性有机游离基类包括过氧化物(O2-)，羟基游离基(·OH)单态氧(1O2)和过氧化物游离基(ROO·)。特别是在有机体内生成O2-与随后的由活性氧类对细胞或组织的破坏之间的关系是很重要的。过量生成的O2-作为由于在局部缺血的损伤中再灌注或由于局部缺血而造成的组织破坏的主要因素可能是特别重要的。已经知道，可以有效地和特异地消除O2-的过氧化物歧化酶对于保护组织和改善由于局部缺血再灌注或局部缺血所造成的破坏〔D.N.Granger，G.Rutili和J.M.McCord，Gastroenterology，81 22(1981)〕。象抗坏血酸、α-生育酚、半胱氨酸和还原型谷胱甘肽这样的化合物对于消除游离基是有效的，并已确定能够防止在某种发病条件下可能由游离基引起的组织破坏〔I.Fridovich，Science，201，875(1978)〕。也已经知道具有铁螯合作用活性的去铁敏(des ferrioxamine)有抑制由活性氧类引起的组织破坏。专利技术人已经阐明抗坏血酸的2-O-烷基酯类用于治疗循环系统机能障碍有效，因为这些化合物可消除活性氧类〔EP-AZ-O 202 589Specification〕。对治疗由活性氧类导致的急性病，急需发展的药物是其所具有的物理化学性质是水溶的那种药物，以便于以注射方式进行非胃肠道投药。专利技术人探索这类化合物的结果，发现某些抗坏血酸的磷酸酯具有优异的特性并完成了本专利技术。本专利技术涉及由下面式(I)代表的一种化合物 (式中R1是氢原子、可被取代的羧酸酰基或氨基甲酰基，R是可被取代的脂肪烃基或可被取代的脂环烃或它们的盐)，以及生产上述化合物或其盐的方法，其特征在于使由下面式(II)代表的化合物 (式中R2是羟基保护基团、羧酸酰基，或氨基甲酰基，而且是可被取代的，Z1和Z2各自独立地是氢原子或羟基保护基团)与由下式(III)代表的化合物反应，接旁偎 (式中R是可被取代的脂肪烃，或可被取代的脂环烃，而X是卤原子)在上述的化学式中，可被取代的并用R表示的脂肪烃基团包括各具有1至30个碳原子的非环烃基团，这些基团可以具有1至4个分开的或连接的双键或叁键，即它们可以是烷基、链烯基、链炔基。这些烃基可以是直链的或带有支链的。在链烯基中的双键可以是顺式的或反式的。对于脂肪烃基，特别是烷基所具有的碳原子数目，理想的是各具有1至22个碳原子，更理想的是9至22个碳原子，特别理想的是14至22个碳原子。可举出的这些烃基的例子是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十三基、十四基、十五基、十六基、十七基、十八基、十九基、廿基、廿一基、廿二基。在被取代的直链或支链烷基中理想的亚甲基数目各为1至20个。理想的链烯基为各具有5至24个碳原子的链烯基，可举出的例子是香茅烯基、油烯基、亚油烯基、亚麻油烯基、反油烯基、和erucanyl。在上述脂肪烃基中的取代基包括可被取代的羟基、可被取代的氨基、可被取代的羧基、可被取代的氨基羰基、可被取代的环烷基、可被取代的芳基、可被取代的醌基、和可被取代的苯并二氢吡喃-2-基。在脂肪烃基的取代基中，特别理想的是各与具有1至20个碳原子的烷基相连的羟基、可分别被1至3个卤原子(氟、氯、溴、碘原子等)、C1-3烷氧基、或C1-3烷基取代的苯基，可被1至3个C1-3烷氧基或/和C1-3烷基(如2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌-6-基)取代的醌基，和可被C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基或苯基(如2，5，7，8-四甲基-6-羟基苯并二氢吡喃-2-基)取代的苯并二氢吡喃-2-基。用可被取代的R表示的脂环烃基包括分别具有3至7个碳原子单环烃基(如环丙基、环丁基、环己基、环戊基)和由2至5个由3至6元环缩合而成的缩合的多环烃基团(如四氢2，3-二氢化茚基、四氢化萘基、胆甾烷基、雄甾烷基、孕烷基(pregnyl)麦角甾烷基)。这些环烃基可含有1至5个分离或连接的双键或三键并可以具有1至5个取代基例如1至3个C1-3烷氧基、C1-3烷氧羰基、羟基、卤原子、直链或支链C1-10烷基、链烯基或链炔基(甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、等等)。在上述的式子中用R1和R2表示的羧酸酰基包括由例如各含有1至22个碳原子的直链或支链脂肪酸、可被取代的苯甲酸、可被取代的苯乙酸、和二羧酸等羧酸衍生成的酰基。上述的脂肪酸包括C1-20脂肪酸如甲酸、乙酸、丙酸、戊酸、丁酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、十二酸、十三酸、十四酸、十五酸、十六酸、十七酸、十八酸(硬脂酸)、十九酸、廿酸、和异丙酸。在上述可被取代的苯甲酸中的取代基包括C1-3烷基、C1-3烷氧基、亚甲二氧基、和卤素。在上述可被取代的苯乙酸中的取代基包括C1-3烷基，C1-3烷氧基、亚甲二氧基，和卤素。由二羧酸衍生成的酰基包括由C1-3烷基-羧酸酯衍生成的酰基。所说的二羧酸包括丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸。由R1和R2表示的在氨基甲酸基中的取代基包括可被一元取代或二元取代的C1-20烷基和单苯基。所说的C1-20烷基的例子有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十三基、十四基、十五基、十六基、十七基、十八基、十九基、廿基、廿一基、和廿二基。当化合物(I)可形成盐时，这些盐是可应用的。这些盐包括象钾、钠这样的碱金属盐，象钙、镁这样的碱土金属盐、和铵盐。在化合物(II)中由R2、Z1和Z2表示的羟基保护基团可独立地是C1-3烷氧基-C1-3烷基(如甲氧甲基、乙氧乙基)，由R2和Z1表示的羟基保护基团可来自缩酮如异亚丙基和环亚己基或缩醛如亚苄基。在化合物(III)中由X表示的卤原子包括氯和溴原子。正如上述由化合物(II)与化合物(III)反应接着再水解就可生产出化合物(I)。化合物(II)与化合物(III)的反应是在一种溶剂中进行的，这种溶剂如芳香烃(如苯、甲苯)、醚(如二乙醚、二异丙醚、二噁烷、四氢呋喃)、酯(如乙酸乙酯)、卤化烃(如二氯甲烷、氯仿)，二甲基甲酰胺或它们的混合物，反应温度范围是约-1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生产由下式的表示的化合物的方法＊＊＊（式中Ｒ↑［１］是氢原子、羧酸酰基、或氨基甲酰基，而且是可被取代的；Ｒ是可被取代的脂肪烃基或可被取代的脂环烃基或它们的盐）该方法包括将下式的化合物＊＊＊（式中Ｒ↑［２］是羟基保护基 团、羧酸酰基或氨基甲酰基，而且是可被取代的，Ｚ↑［１］和Ｚ↑［２］各自独立地是氢原子或羟基保护基团）。与下式的化合物反应，然后再进行水解＊＊＊（式中Ｒ的含意限定如上而Ｘ是卤素）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：加藤金芳，本典夫，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]