2-磷酸抗坏血酸酯类的生产方法技术

本发明专利技术公开了一种生产２－磷酸抗坏血酸酯的方法，该方法是使任选地在５－位或６－位上被保护的抗坏血酸进行磷酸化同时维持在反应混合物中任意选择地被保护的抗坏血酸的浓度小于０．３Ｍ，而在需要时除去任何保护基团。应用本发明专利技术的方法可以高产率并以工业的规模来生产２－磷酸抗坏血酸酯。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及生产2-磷酸抗坏血酸酯类的方法。对于含有抗坏血酸(维生素C)的药物制剂、食物制品和化妆品来说，已经考虑到要长时间地保持它们的商业价值是比较困难的，因为保持抗坏血酸的稳定是一个难题。能够解决这样的难题并保持维生素C的卓越活性的实例化合物是2-磷酸抗坏血酸酯类。已经知道这些化合物在活体内能转化成抗坏血酸，并期望能扩大应用它们于多种用途。2-磷酸抗坏血酯类可由抗坏血酸的磷酸化作用来制得。虽然已经知道抗血酸的直接磷酸化作用(日本专利公开43-9218号，美国专利3，67，1，549号，日本专利公开52-18191号等)，但是是些方法作为工业上应用的方法是远远不能令人满意的。因为会生产出含几种磷酸化合物的一种混合物，产量也不能令人满意。而且，反应是在非水系统中进行。因此，通常生产2-磷酸抗坏血酸酯时首先要用丙酮保护抗坏血酸以得到5，6-0-异亚丙基-L-抗坏血酸，然后使这个被保护的化合物磷酸化。关于5，6-0-异亚丙基-L-抗坏血酸的磷酸化作用，已有多个专利和文献被公开但是这些方法中设有一个方法能提供任何令人满意的产量。推测起来，这种不满意的产量主要是由这样的事实引起的，即除了不适当的反应条件外，还没有开发出可精确地分析在反应混合物中的目的化合物的任何方法。例如，在美国专利第4，179，445号中，在磷酸化作用之后2-磷酸抗坏血酸酯的产量看起来是高的。但是，用本专利技术人所开发的方法来作其产量的定量分析时，即使在该文献中所公开的提供最高产量的条件下，最高的产量也只是约为76%。本专利技术的主要目的是提供以高产量生产2-磷酸抗坏血酸酯的工业方法。从以下的叙述中使本专利技术的这个目的以及其他目的和优点对于本专业的技术人员来说将变得很明显。为研究抗坏血酸等的磷酸化作用，精确分析反应混合物中的2-磷酸抗血酸酯以找出最适的反应条件是必不可少的。因此，本专利技术应用高效液相色谱法(HPLC)广泛地研究过多种分析方法，并得到一个结论即下述分析方法是最适合的。应用HPLC方法分析2-磷酸抗坏血酸酯类的方法柱Nucleosil 5NH25μm4mmφ×150mm(由日本Gaschro Kogyo有限公司生产)流动相乙腈/0.1M KH2PO4水溶液＝1/2(用磷酸调节到pH4.3)流速1ml/分钟温度25℃检测用254nm紫外光定量测定用测定物的峰面积与一种可信样品的峰面积相比较应用这个方法，本专利技术人广泛地进一步研究过多种反应条件。结果发现，在反应过程中以维持相对低浓度的未反应的抗坏血酸来进行反应，能以不低于90%的产量来生产2-磷酸抗坏血酸酯。因而完成了本专利技术。也就是说，根据本专利技术，可提供一种生产2-磷酸抗坏血酸酯的方法，该方法包括使任意选择地在5-位和6-位被保护的抗坏血酸磷酸化同时维持在反应混合物中抗坏血酸的浓度低于0.3M以及在需要时除去任何保护基团。在5-位和6-位被保护的抗坏血酸的实例包括用酯肪酮如丙酮、甲乙酮、环戊酮、环己酮等使抗坏血酸的5-位或6-位酮基化。其具体的实例包括5，6-0-异亚丙基抗坏血酸、5，6-0-仲丁基抗坏血酸、5，6-0-1-乙基亚丁基抗坏血酸、5，6-0-环亚戊基抗坏血酸或5，6-0-环亚己基抗坏血酸。尤其是以抗坏血酸和5，6-0-异亚丙基抗坏血酸作为本专利技术的方法的起始化合物较好。实施本专利技术的方法时通常是将有选择地被保护的抗坏血酸溶于水中，较好是在有机碱如吡啶存在下，逐滴将磷酸化试剂加到溶液中，同时用碱的水溶液控制pH值，再经蒸馏除去有机碱然后如有需要则调节pH值至不高于1以除去任何保护基团。为了达到高产量，重要的是保持在反应混合物中未反应的任意选择地保护的抗坏血酸的浓度低至约0.3M或较低，较好是0.25M或较低。在通过同时逐滴地加入任意选择地被保护的抗坏血酸和磷酸化试剂以实施本专利技术的方法的情况下，在反应混合物中未反应的任意选择地被保护的抗坏血酸的浓度可保持在非常低的水平，例如约近于0的水平。当起始化合物的浓度高于这个水平时，附产物如二聚物化的双抗坏酸基-2，2′-磷酸酯等等的形成会增加，导致产量降低。本专利技术的方法可通过连续地或逐批地动作来实施。例如，将预定量的任意选择地被保护的抗坏血酸放在反应容器内，接着逐滴将磷酸化试剂加到反应容器内，接着逐滴将磷酸化试剂加到反应容器中。在反应完成后可应用同一反应容器重复上述动作。但是，从工业的观点看来，要间歇地或连续地将溶液或者任意选择地被保护的抗坏血酸结晶以及磷酸化试剂在反应过程中逐滴地从外部加到反应系统中是比较有利的，图为这样会增加目的产物的浓度。没有具体的限制用于本专利技术的反应的磷酸化试剂，任何磷酸化试剂都可使用。通常应用的磷酸化试剂包括磷酰氯、二氯磷酸、四氯焦磷酸以及磷酰氯的部分水合物或部分醇化物。所应用的磷酸化试剂量的范围相当于用于反应的任意选择地被保护的抗坏血酸的约1.5至约2.5倍，较好是相当于约1.7至约2.2倍。当这个用量相当于不高于1.5倍时，由于余下的未反应的起始化合物和二聚体等附产物的原故产量趋于降低。在另一方面当磷酸化的试剂量高于相当量的2.5倍时，引起终产物的分解而使产量降低，对于加入磷酸化试剂所要求的时间则没有限制。但是，在6小时内逐滴加入磷酸化试剂则较好。然而如在一段很短的时间内加入磷酸化试剂则难于控制温度和pH值。本专利技术的反应较好是在有机碱(如吡啶)的存在下进行。当反应在没有有机碱存在的情况下进行时，就会有大量不需要的副产物例如二聚物和3-磷酸抗坏血酸酯形成。有机碱的量较好在约0.5至约5倍于所用的任意选择地被保护的抗坏血酸摩尔量的范围内，特别是在约1.5倍至约3.5倍所用的任意选择地被保护的抗坏血酸的摩尔量范围内。较好是控制pH值在约12.5至约13.5进行反应。作为控制pH值所用的碱，可以用碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂或氨水。在反应过程中温度较好是维持在约-5°至约10°的范围内。为了降低反应混合物所产生的颜色，较好是在惰性气体中进行本专利技术的反应，虽然这样做并非必需。惰性气体的例子包括氮气、氩气等等。如果应用有机碱，在反应完成后将这种碱从含有由反应生成的2-磷酸抗坏血酸酯的反应混合物中蒸出。在应用被保护的抗坏血酸时，通过将一种酸逐滴加到反应混合物中以调节它的pH值至1或较低以除去保护基团就能轻易地得到所需要的2-磷酸抗坏血酸酯。这个脱保护作用是定量地进行的。在调节pH值时所用的无机酸可以是盐酸、硫酸、硝酸等等。另外，可以将反应混合物通过装有H-型强酸性阳离子交换树脂的柱来进行脱保护作用。如有需要，可通过常规的方法将2-磷酸抗坏血酸酯与无机碱如钠、钾、镁或类似的无机碱所成的盐以高纯度从反应得到的反应混合物中分离。正如以上所述，根据本专利技术，能以工业的规模高产量地生产2-磷酸抗坏血酸酯。以下的实例、对比实例和参考实例进一步详细地说明本专利技术，但并不能认为是对本专利技术范围的限制。实例1在氮气氛中进行以下反应。将抗坏血酸(以下简称为VC)(8.2g)溶在吡啶(7.4ml)和水(193ml)的混合物中并将所得到的溶液冷却到0°至5℃。将60w/v%氢氧化钾的水溶液(约9ml)加到溶液中以调节溶液的pH值至12.7。用1.5小时将磷酰氯(14.29)逐滴加到所得到的溶液中并保持反应系统的温度在0 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生产２－磷酸抗坏血酸酯的方法，该方法包括使任意选择地在５－位或６－位被保护的抗坏血酸磷酸化同时维持在反应混合物中被保护的抗坏血酸的浓度小于０．３Ｍ，并在有需要时除去任何保护基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉田幸吉，川岛康司，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]