奥塔诺新（ＯＸＥＴＡＮＯＣＩＮＳ）磷酸酯，该酯的生产方法及其用途技术

本发明专利技术涉及由通式（Ⅰ）代表的有抗病毒活性的奥塔诺新磷酸酯及其药用盐，其中Ｒ－［１］代表磷酸酯基，Ｘ代表Ｈ，ＯＨ或－ＣＨ－［２］ＯＨ，Ｂ代表嘌呤碱基。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有抗病毒活性，通式(Ⅰ)代表的奥塔诺新(Oxetanocin)的磷酸酯及其药用盐。 其中R1代表磷酸酯基，X代表氢，羟基，羟甲基，B代表嘌呤碱基。奥塔诺新本身刊载于抗菌素杂志39卷11期1623-25页(1986)，EP-A-O182321等，(JournalAntibioticsVol.39(11)，1623-25(1986))。在抗菌素杂志，40卷第12期，1788-90页(1987)，EP-A-O291917和EP-A-O334250叙述了其衍生物。上述的期刊和专利也公布了这些化合物所显示的抗病毒活性。然而，现时对病毒性疾病的药物治疗是不满意的。因此就希望发展新的抗病毒药物。因此，本专利技术的目的是提供用作新抗病毒剂的奥塔诺新的磷酸酯。本专利技术的奥塔诺新磷酸酯显示抗病毒的作用，其中包括抑制RNA病毒的逆转录酶(RTase)的活性(例如简称为HIV的人免疫缺损病毒)，抗RNA病毒的活性，例如抗HIV活性或抗非甲非乙型肝炎病毒的活性，抗DNA病毒的活性，例如，抗乙型肝炎病毒的活性，抗巨细胞病毒的活性，抗单纯疱疹Ⅰ或Ⅱ型病毒，抗水痘-带状疱疹病毒的活性等等，并且可以预料，该类化合物可用作治疗HIV的药物或用作抗乙型肝炎病毒的药物，抗巨细胞病毒剂，抗水痘-带状奥塔诺新病毒剂等等。本专利技术者经各种研究结果发现由通式(Ⅰ)(其中R1代表磷酸 酯基，B代嘌呤碱基，X代表H，OH或-CH2OH)代表的奥塔诺新磷酸酯显示抑制HIV逆转录酶的活性，抗HIV活性，抑制DNA病毒的DNA聚合酶的活性和抗DNA病毒的活性。因此，完成了本专利技术。本专利技术的磷酸酯基如下所示 嘌呤碱基为下式表示，嘌呤骨架9-位连于氧杂环丁烷的嘌呤衍生物残基 (嘌呤母核)嘌呤碱基的例子包括腺嘌呤基，鸟嘌呤基，次黄嘌呤基，2-氨基腺嘌呤基等等。通式(Ⅰ)中具体化合物的例子列于表1。表1和式子简略式的含义如下A腺嘌呤基 G鸟嘌呤基 H次黄嘌呤基 D2-氨基腺嘌呤基 表1 表1(续) 本专利技术通式(Ⅰ)的化合物可如下法得到。通式(Ⅰa)(其中X代表H，OH或-CH2OH，B代表嘌 呤碱基)代表的奥塔诺新单磷酸酯可由下面的反应得到即通式(Ⅱ)代表的奥塔诺新与磷氧 卤化物如三氯氧磷，在下面通式(其中Ra，Rb和Rc每一个单独代表氢或低烷基)代表的磷酸低烷酯存在下反应，当X′是-OP3 或-CH2-OP3时，保护基从被保护着的化合物上消去。反应一般在大约-20℃-50℃的温度进行，最好是-10℃至大约20℃，用磷酸低烷酯作溶剂，当然反应也可以在对反应呈惰性的有机溶剂中进行。除去保护基P3可以用常规的方法实现。如一般用催化还原除掉的P3保护基，这样，保护基是由贵金属催化还原除掉。催化还原所使用的催化剂为铂，钯，钯炭等。催化还原一般最好在溶剂中进行。极性溶剂如水，低烷醇，低烷酮，低脂肪酸等均可使用。反应可在大约0℃至溶剂沸点(如大约为150℃)的温度下进行。作为可以由催化还原除掉的保护基可用苄基(可为未取代的或以低烷基，低烷氧基，卤素等取代)。另外，保护基P3可以是低烷羰基，低烷硅烷基等。在这些保护基的情况下，保护基可以用常规的方法如水解等除掉。其次，有关奥塔诺新三磷酸酯化合物叙述如下。由通式(Ⅰb)(其中X和B与上述意义相同)代表的奥塔诺新 三磷酸酯的有关化合物可以由通式(Ⅰa)代表的奥塔诺新单磷酸酯与碳酰二咪唑和焦磷酸三烷铵盐在三烷胺存在下反应得到。反应一般在如低烷醇，低烷酮，环酮，低脂肪酸等极性溶剂中进行。可以在大约0℃至溶剂沸点(如大约150℃)的温度下进行反应。1摩尔的通式(Ⅰa)所代表的化合物，使用大约1-10摩尔的三低烷(C1-C5)胺和大约2-10摩尔碳酰二咪唑，如二环己烷碳酰二亚胺。所要化合物可用常规的层析等方法分离。本专利技术中低烷基，低醇基等的烷基，一般有1-5个碳原子。烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，丁基，戊基等。烷基也可是支链。本专利技术的化合物与碱类形成盐。作为形成盐的碱为氢氧化碱等。为形成盐，一般用常规的方法在溶剂中使碱与通式(Ⅰ)的化合物反应。其次，B是腺嘌呤基(A)的通式(Ⅰ)的典型化合物的生产方法简述如下，其中也包括通式(Ⅱ)的化合物的生产方法。下式中A-P2代表一个基团 其中P2代表保护基。 上述每一步骤解释如下第一步N-(6)-保护的奥塔诺新①的Z′-CH2OH中的OH用某些保护基选择性地加以保护。作为化合物②和③的保护基(式中P1或P2)为可以被任意取代(取代基如卤原子，低烷氧基苯甲酰基等)的甲酰基或低烷羰基;酰基如乙酰基，氯乙酰基，三氯乙酰基，甲氧乙酰基，三甲基乙酰基，苯氧乙酰基，三苯甲氧乙酰基，苯甲酰基等;任意选择取代的低烷基，包括未取代的低烷基如叔-丁基等，和取代的低烷基如未取代的三苯甲基和取代的三苯甲基，如低烷氧三苯甲基，例如单甲氧三苯甲基，二甲氧三苯甲基，三甲氧三苯甲基等。此外，还有甲硅烷基型保护基，即有各种取代的甲硅烷基，如三甲硅烷基，叔-丁基二甲基硅烷基，叔-丁基二苯基硅烷基等等。上述保护基可按迄今已知的方法引入。最好是所选择的保护基在后一步能有效的除去。化合物②和化合物③可用柱层析彼此分离开。第二步这一步是保护3′-CH2OH的羟基。P1是酰基或硅烷基时，优先选用苄基，烯丙基等作为保护基，这些基团可用还原等法除掉。第三步这一步是消除保护基P1和P2。P1是各种取代的硅烷基时，可用氟化n-四丁基铵在四氢呋喃中消除之。P2是酰基时，可用甲醇钠或氨水等消除之。第四步这一步是磷酸化。用于磷酸化所使用的磷酸，可用三氯氧磷。磷酸化作用一般在磷酸三低烷酯存在下进行。第五步这一步是去掉Z′-CH2OH中羟基的保护基。P保护基是苄基时经还原除去之，一般用钯炭等催化还原。通过这一步，可得到化合物No.1(单磷酸酯)。第六步这一步是焦磷酸化。在三丁胺存在下，与碳酰二咪唑反应，然后与三烷铵焦磷酸盐如三丁铵焦磷酸盐等反应可得三磷酸酯。本专利技术的化合物所具有的生物活性阐明如下。本专利技术的化合物显示优良的抗病毒活性，可用作抗病毒药物。本专利技术的化合物对下面的病毒可指望有效DNA病毒痘病毒，疱疹病毒，腺病毒，乳头状瘤多瘤空泡形病毒，肝DNA病毒，细小病毒，RNA病毒棒状病毒，firoviras(硬壁病毒)，副粘液病毒，正粘液病毒(流感病毒)，沙粒病毒，逆病毒(retroviras)，冠状病毒，本扬病毒，囊膜病毒，黄热病病毒，萼状病毒，微小RNA病毒，呼吸道肠道病毒。通式(Ⅰ)的化合物可用作治疗各种病毒性疾病，例如疱疹，乙型肝炎，由巨细胞病毒，水痘带状疱疹病毒，艾兹病毒(AIDS)等引起的感染性疾病的药物。通式(Ⅰ)的化合物(其中B是腺嘌呤基或次黄嘌呤基)，对RNA病毒如HIV等或DNA病毒如巨细胞病毒，水痘-带状疱疹病毒等的抑制作用特别好。进一步讲，通式(Ⅰ)的化合物(其中B是腺嘌呤基或2-氨基腺嘌呤基)在抑制DNA病毒如肝炎乙型病毒，巨细胞病毒等生长方面是特别好的。由通式(Ⅰa)(其中X是H，OH或-CH2OH，B是一个 嘌呤碱基)代表的奥塔诺新的单磷酸酯(即在通式(Ⅰ)中的化合物，R1是单磷酸酯，通过将有效剂量的化合物(Ⅰa)给病毒感染的温血动物(包括人)可抑制病毒的生长。本专利技术的试验实例和实例将说明于下。试验实例1HIV本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ｉ代表的奥塔诺新的磷酸酯及其药用盐。＊＊＊（Ｉ）其中Ｒ↓［１］代表磷酸酯基，Ｘ代表Ｈ，ＯＨ或－ＣＨ↓［２］ＯＨ，Ｂ代表嘌呤碱基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：齐藤清一，长谷川茂，北川正行，屿田信义，高桥克俊，关淳一，星野洪郎，西山幸广，松原谦一，长幡武光，
申请(专利权)人：日本化药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]