本发明专利技术涉及可用作ｍＧｌｕＲ激动剂的某些二环［３．１．０］己烷衍生物的新制备方法，以及在该方法中制备的新中间体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及二环己烷衍生物的制备方法，该物质可以用作代谢型谷氨酸受体调节剂。本专利技术还涉及该方法过程中制备的新型中间体化合物，并涉及(+)-(1R，2S，5S，6S)-2-氨基-6-氟-4-氧二环己烷-2，6-二羧酸的盐酸盐，及其多晶型物。
技术介绍
包括谷氨酸在内的兴奋性氨基酸调节着哺乳动物中枢神经系统的多种生理过程，例如长时程增强效应(学习和记忆)、突触可塑性的发展、运动控制、呼吸、心血管调节和感知觉。谷氨酸经由至少两种不同类型的受体发挥作用。一类由起配体门控离子通道作用的离子型谷氨酸(iGlu)受体组成。第二类是G蛋白或第二信使结合的“代谢型”谷氨酸(mGluR)受体。两类受体看起来均沿着兴奋性路径来调节正常突触传递，并且还在发育过程和整个生命中参与突触连接的修饰。Schoepp，Bockaert和Sladeczek，Trends inPharmacol.Sci.，11，508(1990)；McDonald和Johnson，Brain ResearchReviews，15，41(1990)。各种官能化二环己烷衍生物化合物已被认可为mGluR调节剂。mGluR调节剂可以在治疗上用于治疗或预防以下疾病精神疾病、精神分裂症、焦虑症及相关疾病、抑郁症、狂躁抑郁症(bipolar disorder)和癫痫；和神经疾病，例如药物依赖、认知障碍、阿耳茨海默(氏)病、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、肌强直相关运动障碍、脑缺血、大脑衰竭、脊髓病和头部外伤。例如，2001年12月25日授权的美国专利第6,333,428号公开了某种mGluR激动剂，其为分子式如下的2-氨基-6-氟二环己烷衍生物及其药物可接受的盐 其中R1和R2各自选自(1)氢；(2)C1-10烷基；(3)C3-8环烷基；和(4)C3-8环烷基-C1-5烷基；‘428专利指出，该专利技术的化合物可以是外消旋形式的，或者可以是光学异构形式的。‘428专利还公开了某种分子式如下的新型中间体 其中R1如上文所定义。2000年12月12日授权的美国专利第6,160,009号公开了一类分子式如下的官能化二环己烷衍生物，其在治疗上可以用作mGluR激动剂 其中R1和R2可以共同表示＝O。1998年5月12日授权的美国专利第5,750,566号公开了分子式如下的mGluR激动剂 其被称为LY 354740。上述公开的mGluR调节剂及中间体的制备已经公开于前述专利、Nakazato等人，J.Med.Chem.，2000，43，4893-4909和WO 02/00595(以英文公开为EP 1 295 862)。但是，这些公开的合成具有使其不适于大规模生产的缺点。例如，‘428专利和Nakazato公开的合成要求制备外消旋中间体，随后必须进行包括HPLC的复杂分离步骤，导致生产率低下。通常，已知合成方法还需要使用昂贵和危险的试剂，例如必须以化学计量存在的Pd(OAc)2和(PhSe)2，以及CH2N2。Nakazato的合成方法还需要在高温(145℃)下使用H2SO4强烈水解5天作为合成的最后步骤，导致产率低下，并且需要从乙内酰脲衍生物前体中艰难地分离出最终产物。人们将会认识到，美国专利第6,333,428号、第6,160,009号和第5,570,566号公开的mGluR调节剂可以用作治疗剂。因此，需要开发这些化合物的制备方法，其很容易经得起扩大规模，并使用低成本、相对安全的试剂，从而能够实际应用于大规模生产。申请人现在发现了一类对映异构纯官能化二环己烷衍生物mGluR调节剂和对映异构纯中间体化合物的新的合成方法。
技术实现思路
本专利技术涉及分子式(I)的官能化二环己烷衍生物mGluR调节剂及其药物可接受盐的新的合成方法 其中R1和R2独立地选自(1)氢，(2)C1-10烷基，(3)C3-8环烷基，和(4)-(CH2)n-苯基，其中n为1或2，并且所述的烷基、环烷基和苯基是未取代的，或者被一个或多个卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代； X选自(1)卤素，和(2)氢；并且Q为-CH2-或-C(＝O)-。本专利技术进一步涉及分子式(II)的化合物及其盐的新的方法 其中R3选自(1)-OH，(2)-O-Ra，和(3)-NRbRc，其中Ra选自(a)C1-10烷基，和(b)C3-8环烷基，并且Ra是未取代的，或者被一个或多个下列基团取代(i)C1-10烷氧基，(ii)羟基，(iii)卤素，(iv)SRd，(v)芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或卤素取代，(vi)杂芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或卤素取代，和(vii)NReRf；Rb、Rc、Re和Rf选自(a)氢(b)C1-10烷基，和(c)C3-8环烷基， 并且当Rb、Rc、Re和Rf为C1-10烷基或C3-8环烷基时，所述的C1-10烷基和C3-8环烷基是未取代的，或者被一个或多个下列基团取代(i)羟基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或卤素取代，(v)杂芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或卤素取代，和(vi)NRgRh；其中Rg和Rh为氢、C1-10烷基或C3-8环烷基；或者Rb和Rc与其所连接的N原子一起形成以下基团 其中r为1或2，并且NRbRc基团可以是未取代的，或者在环碳原子上被一个或多个下列基团取代(i)羟基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或卤素取代，(v)杂芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或卤素取代，和(vi)NRgRh，Rd为氢或C1-10烷基；X选自(1)卤素，和(2)氢；并且R4选自 (1)氢，(2)C1-10烷基，(3)Si-(R9)(R10)(R11)，(4)C(＝O)-R12，(5)CH2-苯基，其中所述的苯基是未取代的，或者被一个或多个选自硝基、卤素、C1-10烷基和C1-10烷氧基的取代基取代，(6)(CH2)p-O-(CH2)q-X’-R14，(7)四氢吡喃基，其中R9、R10和R11各自为C1-10烷基或苯基，R14选自(a)氢，(b)C1-10烷基，p为1或2；q为选自1-10的整数；以及X’为O或化学键。本专利技术还涉及分子式(XII)的化合物 或其对映异构体(XII’)以及它们的盐的新的制备方法 其中R3和X如上文所定义。分子式(II)、(XII)和(XII’)的化合物是分子式(I)的mGluR调节剂的合成中制备的中间体。使用化合物(XII)和(XII’)形成分子式(I)的mGluR调节剂的方法公开于前述的‘566、‘428和‘009专利以及Nakazato等人，J.Med.Chem.，2000，43，4893-4909。本专利技术还涉及本专利技术的合成过程中制备的某些新的中间体。附图说明结合附图对本专利技术进行说明，其中图1是(+)-(1R，2S，5S，6S)-2-氨基-6-氟-4-氧二环己烷-2，6-二羧酸盐酸盐晶形的X射线粉末衍射本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种分子式（ⅠＡ）的化合物及其药物可接受盐的制备方法：＊＊＊（ⅠＡ）其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自选自（１）氢，（２）Ｃ↓［１－１０］烷基，（３）Ｃ↓［３－８］环烷基，和（４）－（ＣＨ↓［ ２］）↓［ｎ］－苯基，其中ｎ为１或２，并且所述的烷基、环烷基和苯基是未取代的，或者被一个或多个卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基取代；Ｘ选自（１）卤素，和（２）氢，所述方法包括： （Ａ）氧化分子式（Ⅱ）的化合物：＊＊＊（Ⅱ）其中Ｒ↑［３］选自（１）－ＯＨ，（２）－Ｏ－Ｒ↑［ａ］，和（３）－ＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］，其中Ｒ↑［ａ］选自（ａ）Ｃ↓［１－１０］烷 基，和（ｂ）Ｃ↓［３－８］环烷基，并且Ｒ↑［ａ］是未取代的，或者被一个或多个下列基团取代（ｉ）Ｃ↓［１－１０］烷氧基，（ｉｉ）羟基，（ｉｉｉ）卤素，（ｉｖ）ＳＲ↑［ｄ］，（ｖ）芳基，其 为未取代的，或者被一个或多个羟基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、Ｃ↓［１－１０］烷基或卤素取代，（ｖｉ）杂芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、Ｃ↓［１－１０］烷基或卤素取代，和（ｖｉｉ）ＮＲ↑［ｅ］Ｒ ↑［ｆ］；Ｒ↑［ｂ］、Ｒ↑［ｃ］、Ｒ↑［ｅ］和Ｒ↑［ｆ］选自（ａ）卤素（ｂ）Ｃ↓［１－１０］烷基，和（ｃ）Ｃ↓［３－８］环烷基，并且当Ｒ↑［ｂ］、Ｒ↑［ｃ］、Ｒ↑［ｅ］和Ｒ↑［ｆ］为Ｃ↓［１－１０］烷 基或Ｃ↓［３－８］环烷基时，所述的Ｃ↓［１－１０］烷基和Ｃ↓［３－８］环烷基是未取代的，或者被一个或多个下列基团取代（ｉ）羟基，（ｉｉ）Ｃ↓［１－１０］烷氧基，（ｉｉｉ）ＳＲ↑［ｄ］，（ｉｖ）芳基，其为未取代 的，或者被一个或多个羟基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、Ｃ↓［１－１０］烷基或卤素取代，（ｖ）杂芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、Ｃ↓［１－１０］烷基或卤素取代，和（ｖｉ）ＮＲ↑［ｇ］Ｒ↑［ｈ］； 其中Ｒ↑［ｇ］和Ｒ↑［ｈ］为氢、Ｃ↓［１－１０］烷基或Ｃ↓［３－８］环烷基；或者Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］与其所连接的Ｎ原子一起...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：FW哈特纳，L塔恩，安田修祥，吉川直树，
申请(专利权)人：大正制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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