3-氮杂二环(3.1.0)己烷衍生物作为类阿片受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术提供一种式（Ⅰ）的化合物，其中Ｘ、Ｑ、ｎ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］如其定义。式（Ⅰ）的化合物具有作为类阿片受体拮抗剂的活性。本发明专利技术还提供包含式（Ⅰ）的化合物的药物组合物和治疗方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及3-氮杂二环己烷衍生物，包含这种衍生物的药物组合物和使用这种衍生物治疗由类阿片受体介导的疾病和病症的方法。本专利技术还具体涉及使用这种衍生物治疗某些疾病和病症，例如肠易激综合征，药物成瘾或依赖，包括酒精成瘾或依赖，抑郁和进食障碍。
技术介绍
本专利技术的化合物与阿片剂受体(例如mu、kappa和delta类阿片受体)结合。与这种受体结合的化合物可能用于治疗由阿片剂受体调制的疾病，例如肠易激综合征；便秘；恶心；呕吐；和瘙痒性皮肤病，如动物和人的过敏性皮炎和特应性。与阿片剂受体结合的化合物还被指示用于治疗进食障碍、阿片剂过量、抑郁、吸烟和酒精成瘾与依赖性、性功能障碍、休克、中风、脊髓损伤和头部外伤。在欧洲专利申请EP 287339、EP506468和EP 506478中公开了某些基于4-芳基哌啶的化合物作为类阿片拮抗剂。此外，国际专利申请WO95/15327公开用作精神抑制药的氮杂二环烷烃衍生物。还在WO00/39089中公开了3-氮杂二环己烷衍生物用作类阿片受体拮抗剂。获得药物，例如与类阿片受体结合，不是酶CYP2D6的底物的药物是更为有利的。人群中CYP2D6酶的存在是可变的，因此如果药物不被CYP2D6代谢，则更容易得到更普遍适用于人群的药物的剂量方案。专利技术概述本专利技术提供一种式I的化合物及其药学上可接受的盐 其中X为H、卤素、-OH、-CN、被1至3个卤原子取代的-C1-C4烷基、或-O(C1-C4烷基)，其中-O(C1-C4烷基)中的C1-C4烷基任选被1至3个卤原子取代；Q为卤素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或NHS(＝O)2R11；或者Q可以与和它所结合的碳原子相邻的任一碳原子形成5或6元环烷基或杂环烷基环，从而与它所结合的苯基形成二环稠合的环系统，其中该杂环烷基包含1-3个选自O、S、-C(＝O)和N的杂部分，且其中该环烷基或杂环烷基任选包含1或2个双键；R1和R2与它们所结合的碳连接形成C3-C7环烷基或包含1-3个选自O、S、-C(＝O)和N的杂部分的4-7元杂环烷基；且其中该环烷基或杂环烷基任选包含1或2个双键；且其中该环烷基或杂环烷基任选稠合到C6-C14芳基或5-14元杂芳基；其中由R1和R2形成的该C3-C7环烷基或4-7元杂环烷基可以各自任选被1-3个R12基团取代，且该任选稠合的芳基或杂芳基可以各自任选独立地被1-6个R12基团取代，其中R12基团选自R13、R16、含有1或2个不饱和键的-C1-C4烷基、卤素、-OR13、-NO2、-CN、-C3-C6环烷基、-NR13R14、-NR13C(＝O)R14、-C(＝O)NR13R14、-OC(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-C(＝O)R13、-NR13C(＝O)OR14、-NR13C(＝O)NR14R15、-NR13S(＝O)2R14和-S(＝O)2R13；R3为C1-C4烷基，其中该C1-C4烷基任选包含1或2个不饱和键；R4为-C1-C4烷基，所述基团可以任选包含1或2个不饱和键；-OH、-CN、NO2、-OR16、-NH2、-NHR16、-NR16R17或-NHC(＝O)R16；R5和R8各自独立地为H或甲基；R6、R7、R9和R10为H；R11选自C1-C4烷基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、4-(1-甲基咪唑)、-(C1-C4亚烷基)-NH2、(C1-C4亚烷基)-NH(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；各个R13、R14和R15独立地选自H、R16、C1-C4烷基、卤素、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2和-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，或者-NR13R14中的R13和R14可以任选连接形成4-6元杂环烷基或杂芳基，所述杂芳基任选包含1-3个选自N、S、O和-C(＝O)的其它杂部分；各个R16和R17独立地选自C6-C14芳基和5-14元杂芳基，其中该杂芳基包含1-3个选自O、S、-C(＝O)和N的杂部分，且其中该芳基和杂芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代任选包含1或2个不饱和键的C1-C4烷基、卤素、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2和-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；和n为选自0、1、2、3、4和5的整数。在本专利技术的一个实施方案中，提供式I的化合物，其中R3为甲基、乙基或直链丙基。在另一个实施方案中，R3为甲基、乙基、异丙基或直链丙基。在一个优选的实施方案中，R3为乙基。在本专利技术的另一个实施方案中，提供式I的化合物，其中R4为-CN、-NO2、-OH、-NH2、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。在本专利技术的另一个实施方案中，提供式I的化合物，其中R4为-CN、-NO2、-OH、-OCH3、-CH2OH、-NH2或-NHC(＝O)CH3。在另一个实施方案中，R4为-OH、-OCH3、-CH2OH、-NH2或-NHC(＝O)CH3。在一个优选的实施方案中，R4为-OH。在本专利技术的另一个实施方案中，提供式I的化合物，其中Q为卤素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R11。在本专利技术的另一个实施方案中，提供式I的化合物，其中Q为F、-OH、-C(＝O)NH2、-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH2CH3、-NHS(＝O)2CH(CH3)(CH3)、-NHS(＝O)2CH2CH2OCH3或-NHS(＝O)2(4-(1-甲基咪唑))。在另一个实施方案中，Q为F、-OH、-C(＝O)NH2、-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH2OCH3或-NHS(＝O)2(4-(1-甲基咪唑))。在本专利技术的另一个实施方案中，提供式I的化合物、其中X为H、F、-OH、-C(＝O)NH2或-CN。在另一个实施方案中，X为H、F、-OH或-CN。在本专利技术的另一个实施方案中，Q为F、-O本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊Ⅰ其中Ｘ为Ｈ、卤素、－ＯＨ、－ＣＮ、被１至３个卤原子取代的－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、或－Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基），其中－Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）中的Ｃ↓［１］－ Ｃ↓［４］烷基任选被１至３个卤原子取代；Ｑ为卤素、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ↓ ［２］、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、－ＮＨＳ（＝Ｏ）↓［２］Ｈ或ＮＨＳ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１１］；或者Ｑ可以与和它所结合的碳原子相邻的 任一碳原子形成５或６元环烷基或杂环烷基环，从而与它所结合的苯基形成二环稠合的环系统，其中该杂环烷基包含１－３个选自Ｏ、Ｓ、－Ｃ（＝Ｏ）和Ｎ的杂部分，且其中该环烷基或杂环烷基任选包含１或２个双键；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们所结合的碳 连接形成Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基或包含１－３个选自Ｏ、Ｓ、－Ｃ（＝Ｏ）和Ｎ的杂部分的４－７元杂环烷基；且其中该环烷基或杂环烷基任选包含１或２个双键；且其中该环烷基或杂环烷基任选稠合到Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳基或５－１４元杂芳基上； 其中由Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］形成的该Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基或４－７元杂环烷基可以各自任选被１－３个Ｒ↑［１２］基团取代，且该任选稠合的芳基或杂芳基可以各自任选独立地被１－６个Ｒ↑［１２］基团取代，其中Ｒ↑［１２］基团选自Ｒ↑［１３ ］、Ｒ↑［１６］、含有１或２个不饱和键的－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、卤素、－ＯＲ↑［１３］、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、－ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］、－ＮＲ↑［１３］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１４］、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［１３］、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［１３］、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１３］、－ＮＲ↑［１３］Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［１４］、－ＮＲ↑［１３］Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］、－ＮＲ↑［１３］Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１４］和－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１３］；Ｒ↑［３］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，其中该Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基任选包含１或２...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：SF麦克哈迪，S利拉斯，SD赫克，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]