本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物及其药用盐，其中Ａ↑［１］，Ａ↑［２］，Ａ↑［３］，Ａ↑［４］，Ａ↑［５］，Ａ↑［６］，Ｕ，Ｖ，Ｗ，ｍ，ｎ和ｏ如说明书和权利要求所定义。化合物有效用于治疗和／或预防与２，３－氧化角鲨烯－羊毛甾醇环化酶有关的疾病，如高胆固醇血症，高脂血症，动脉硬化，血管病，霉菌病，寄生物感染，胆石，肿瘤和／或过度增殖性疾病，和治疗和／或预防受损的葡糖耐量和糖尿病。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的环己烷衍生物，它们的制备和它们作为药物的应用。具体地，本专利技术涉及式(I)的化合物及其药用盐， 其中U是O或孤对电子，V是单键，O，S，-CH＝CH-CH2-O-，-CH＝CH-，或-C≡C-，m和n彼此独立地是0-7，且m+n是0-7，条件是如果V是O或S，m不为0，o为0-2，A1是氢，低级烷基，羟基低级烷基，或低级链烯基，A2是低级烷基，环烷基，环烷基低级烷基，或低级链烯基，其任选地被R1取代，或A1和A2互相结合成环，且-A1-A2-是任选地被R1取代的低级亚烷基或低级亚烯基，其中-A1-A2-的一个-CH2-基团可以任选地被NR2，S，或O取代，A3和A4彼此独立地是氢或低级烷基，或A3和A4互相结合，与它们连接的碳原子一起成环，且-A3-A4-是-(CH2)2-5-，A5是氢，低级烷基，或低级链烯基，A6是吡啶基，哒嗪基，嘧啶基或吡嗪基，其任选地被1或2个取代基所取代，所述取代基独立地选自以下各项低级烷基，低级烷基环烷基，硫代低级烷氧基，环烷基，氨甲酰基，羧基，羧基低级烷基，氰基，氨基，单烷基氨基和二烷基氨基，低级烷氧基，低级烷氧基低级烷基，低级烷氧基羰基，低级烷氧基羰基低级烷基，低级链烯基，低级炔基，芳基，芳基低级烷基，芳氧基，卤素，杂芳基，杂环基，杂环基-低级烷基和三氟甲基，R1是羟基，羟基低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧羰基，卤素，CN，N(R3，R4)，或硫代低级烷氧基，R2，R3，和R4彼此独立地是氢或低级烷基，条件是式(I)化合物不是反式--嘧啶-2基-胺。本专利技术的化合物抑制胆固醇，麦角固醇和其它固醇的生物合成所需的2，3-氧化角鲨烯-羊毛甾醇环化酶(EC 5.4.99.)。直接促进冠状和外周动脉粥样硬化发展的致病性危险因素包括升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，低的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，高血压，吸烟和糖尿病。其它协同危险因素包括富含甘油三酯(TG)的脂蛋白，小的致密低密度脂蛋白颗粒，脂蛋白(a)(Lp(a))，和高半胱氨酸的升高的浓度。诱病危险因素改变致病性或条件性危险因素和因此间接影响动脉粥样化形成。诱病危险因素是肥胖，身体不活动，早熟CVD家史，和男性。现在明确确定冠心病(CHD)和血浆中高LDL-C水平之间的强烈关系，和降低升高的LDL-C水平的治疗益处(Gotto等，Circulation 81，1990，1721-1733；Stein等，Nutr.Metab.Cardiovasc.Dis.2，1992，113-156；Illingworth，Med.Clin.North.Am.84，2000，23-42)。有时不稳定的富含胆固醇的动脉粥样硬化斑导致血管的闭塞，引起局部缺血或梗塞。关于初级预防的研究已经显示降低血浆中血浆LDL-C水平减小非致死性CHD发生的频率，而总发病率保持不变。降低预先确定(pre-establish)的CHD患者中的血浆LDL-C水平(次级干预)减小CHD死亡率和发病率；不同研究的meta-analysis显示该降低与LDL-C的减少成比例(Ross等，Arch.Intern.Med.159，1999，1793-1802)。胆固醇降低的临床益处对于预先确定(pre-established)的CHD患者比对无症状的高胆固醇血症的人更大。按照当前准则，对幸免心肌梗塞的患者或遭受心绞痛或另一动脉粥样硬化病的患者推荐胆固醇降低治疗，目标LDL-C水平是100mg/dl。将制剂如胆汁酸多价螯合剂，fibrates，烟酸，普罗布考以及statins，即HMG-Co-A还原酶抑制剂如辛伐他汀和阿托伐他汀用于通常标准治疗。最好的statins有效降低血浆LDL-C达至少40％，并且还降低血浆甘油三酯，一种协同危险因素，但效率较低。与此对比，fibrates有效降低血浆甘油三酯，但不有效降低LDL-C。statin和fibrates的联合证明在降低LDL-C和甘油三酯方面非常有效(Ellen和McPherson，J.Cardiol.81，1998，60B-65B)，但该联合的安全性仍是个问题(Shepherd，Eur.Heart J.16，1995，5-13)。结合有效降低LDL-C和甘油三酯的综合效果(profile)的单一药物将为无症状的和有症状的患者提供额外的临床益处。在人类中，在标准剂量下statins耐受良好，但胆固醇合成途径的非固醇中间体如类异戊二烯和辅酶Q的减少可能与在高剂量下不利的临床事件有关(Davignon等，Can.J.Cardiol.8，1992，843-864；Pederson和Tobert，Drug Safety 14，1996，11-24)。这已经鼓励寻找和开发抑制胆固醇生物合成然而对这些重要的非固醇中间体作用相差较远的化合物。2，3-氧化角鲨烯羊毛甾醇环化酶(OSC)，一种微粒体酶，表示降胆固醇药物的独特目标(Morand等，J.Lipid Res.，38，1997，373-390；Mark等，J.Lipid Res.37，1996，148-158)。OSC是焦磷酸法呢酯的下游，超过类异戊二烯和辅酶Q的合成范围。在仓鼠中，药理活性剂量的OSC抑制剂未显示不利的副作用，和减少摄食和体重，和增加胆红素、肝重和肝脏甘油三酯含量的statin(Morand等，J.Lipid Res.，38，1997，373-390)形成对比。在欧洲专利申请636 367中描述的化合物抑制OSC和降低血浆中的总胆固醇，属于这些物质。因为一种涉及24(S)，25-环氧胆固醇生产的间接的负反馈调节机制(Peffiey等，Biochem.Pharmacol.56，1998，439-449；Nelson等，J.Biol.Chem.256，1981，1067-1068；Spencer等，J.Biol.Chem.260，1985，13391-13394；Panini等，J.Lipid Res.27，1986，1190-1204；Ness等，Arch.Biochem.Biophys.308，1994，420-425)，OSC抑制不引起HMGR的过量表达。该负反馈调节机制对于OSC抑制的概念很重要，因为(i)它用间接的下调HMGR协同加强最初的抑制效果，和(ii)它防止在肝脏中前体单氧角鲨烯的大量累积。另外，发现24(S)，25-环氧胆固醇是核受体LXR最有效的激动剂之一(Janowski等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，96，1999，266-271)。考虑到24(S)，25-环氧胆固醇是OSC抑制的副产物，猜测本专利技术的OSC抑制剂也可以间接激活依赖LXR的途径如(i)胆固醇-7α-羟化酶以通过胆汁酸途径增加胆固醇的消耗，(ii)具有刺激胆固醇反相转运和增加血浆HDL-C水平潜力的ABC蛋白(Venkateswaran等，J.Biol.Chem.275，2000，14700-14707；Costet等，J.Biol.Chem.2000年6月，印刷中；Ordovas，Nutr Rev 58，2000，76-79，Schmitz和Kaminsky，Front Biosci 6，2001，D505-D514)的本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物及其药用盐，＊＊＊（Ⅰ）其中Ｕ是Ｏ或孤对电子，Ｖ是单键，Ｏ，Ｓ，－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－，－ＣＨ＝ＣＨ－，或－Ｃ≡Ｃ－，ｍ和ｎ彼此独立地是０－７，且ｍ＋ｎ是０－７，条件是如 果Ｖ是Ｏ或Ｓ，ｍ不为０，ｏ为０－２，Ａ↑［１］是氢，低级烷基，羟基低级烷基，或低级链烯基，Ａ↑［２］是低级烷基，环烷基，环烷基低级烷基，或低级链烯基，其任选地被Ｒ↑［１］取代，或Ａ↑［１］和Ａ↑［２］互相结合 成环，且－Ａ↑［１］－Ａ↑［２］－是任选地被Ｒ↑［１］取代的低级亚烷基或低级亚烯基，其中－Ａ↑［１］－Ａ↑［２］－的一个－ＣＨ↓［２］－基团可以任选地被ＮＲ↑［２］，Ｓ，或Ｏ取代，Ａ↑［３］和Ａ↑［４］彼此独立地是氢或低级烷基，或 Ａ↑［３］和Ａ↑［４］互相结合，与它们连接的碳原子一起成环，且－Ａ↑［３］－Ａ↑［４］－是－（ＣＨ↓［２］）↓［２－５］－，Ａ↑［５］是氢，低级烷基，或低级链烯基，Ａ↑［６］是吡啶基，哒嗪基，嘧啶基或吡嗪基，其任选地被 １或２个取代基所取代，所述取代基独立地选自以下各项：低级烷基，低级烷基环烷基，硫代低级烷氧基，环烷基，氨甲酰基，羧基，羧基低级烷基，氰基，氨基，单烷基氨基和二烷基氨基，低级烷氧基，低级烷氧基低级烷基，低级烷氧基羰基，低级烷氧基羰基低级烷基，低级链烯基，低级炔基，芳基，芳基低级烷基，芳氧基，卤素，杂芳基，杂环基，杂环基－低级烷基和三氟甲基，Ｒ↑［１］是羟基，羟基低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧羰基，卤素，ＣＮ，Ｎ（Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］），或硫代低级烷氧基，Ｒ↑［ ２］，Ｒ↑［３］，和Ｒ↑［４］彼此独立地是氢或低级烷基，条件是式（Ⅰ）化合物不是反式－［４－（２－二丙基氨基－乙基）－环己基］－嘧啶－２基－胺。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：J阿克曼，J埃比，H德姆洛，HP梅尔基，O莫朗，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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