本发明专利技术涉及可用作ｍＧｌｕＲ激动剂的某些二环［３．１．０］己烷衍生物的新制备方法，以及在该方法中制备的新中间体。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及二环己烷衍生物的制备方法，该物质可以用作代 谢型谷氨酸受体调节剂。本专利技术还涉及该方法过程中制备的新型中间 体化合物，并涉及(+)-(1凡2&5&65>2-氨基-6-氟-4-氧二环己烷 -2，6-二羧酸的盐酸盐，及其多晶型物。
技术介绍
包括谷氨酸在内的兴奋性氨基酸调节着哺乳动物中枢神经系统的 多种生理过程，例如长时程增强效应(学习和记忆)、突触可塑性的发 展、运动控制、呼吸、心血管调节和感知觉。谷氨酸经由至少两种不同类型的受体发挥作用。 一类由起配体门 控离子通道作用的离子型谷氨酸(iGlu)受体组成。第二类是G蛋白 或第二信使结合的"代谢型"谷氨酸(mGhiR)受体。两类受体看起 来均沿着兴奋性路径来调节正常突触传递，并且还在发育过程和整个 生命中参与突触连接的修饰。Schoepp, Bockaert和Sladeczek， 7Ve"(is /" 尸/zar附aco/. Sc/" 11， 508 (1990); McDonald禾口 Johnson, 5naz." / ese<arc/z 肠'簡，15,41 (1990)。各种官能化二环己烷衍生物化合物已被认可为mGluR调节 剂。mGluR调节剂可以在治疗上用于治疗或预防以下疾病精神疾病、 精神分裂症、焦虑症及相关疾病、抑郁症、狂躁抑郁症(bipolar disorder) 和癫痫；和神经疾病，例如药物依赖、认知障碍、阿耳茨海默(氏)病、 亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、肌强直相关运动障碍、脑缺血、大脑 衰竭、脊髓病和头部外伤。例如，2001年12月25日授权的美国专利(2) Ci-io院基；(3) <:3.8环垸基；和(4) C3.8环烷基-d.5烷基；<428专利指出，该专利技术的化合物可以是外消旋形式的，或者可以是光学异构形式的。M28专利还公开了某种分子式如下的新型中间体其中W如上文所定义。2000年12月12日授权的美国专利第6,160,009号公开了一类分子 式如下的官能化二环己烷衍生物，其在治疗上可以用作mGluR 激动剂其中ie和ie可以共同表示o。1998年5月12日授权的美国专利第5,750,566号公开了分子式如 下的mGluR激动剂5o2h其被称为LY 354740上述公开的mGluR调节剂及中间体的制备已经公开于前述专利、 Nakazato等人,《/ Cfe附.，2000， 43, 4893-4909和WO 02/00595 (以 英文公开为EP 1 295 862)。但是，这些公开的合成具有使其不适于大 规模生产的缺点。例如，'428专利和Nakazato公开的合成要求制备外 消旋中间体，随后必须进行包括HPLC的复杂分离步骤，导致生产率 低下。通常，已知合成方法还需要使用昂贵和危险的试剂，例如必须 以化学计量存在的Pd(OAc)2和(PhSe)2，以及CH2N2。 Nakazato的合成 方法还需要在高温(145°C )下使用H2S04强烈水解5天作为合成的最 后步骤，导致产率低下，并且需要从乙内酰脲衍生物前体中艰难地分 离出最终产物。人们将会认识到，美国专利第6,333,428号、第6,160,009号和第 5,570,566号公开的mGluR调节剂可以用作治疗剂。因此，需要开发这 些化合物的制备方法，其很容易经得起扩大规模，并使用低成本、相 对安全的试剂，从而能够实际应用于大规模生产。申请人现在发现了一类对映异构纯官能化二环己烷衍生物 mGluR调节剂和对映异构纯中间体化合物的新的合成方法。
技术实现思路
本专利技术涉及分子式(I)的官能化二环己烷衍生物mGluR调 节剂及其药物可接受盐的新的合成方法其中Ri和I^独立地选自(1) 氢，(2) Ci"o綜基，(3) C3-8环烷基，和(4) -((2112)11-苯基，其中n为1或2，并且所述的垸基、环垸基和苯基是未取代的，或者被 一个或多个卤素、羟基、C"烷基或C,-6烷氧基取代；X选自(1) 卣素，和(2) 氢；并且Q为-CH2-或-C(K))-。本专利技术进一步涉及分子式(II)的化合物及其盐的新的方法:其中R"选自(1) -OH，(2) -0-Ra，和 。)-NRbRc，其中Ra选自(a) Cwo烷基，和(b) C3-8环烷基，并且Ra是未取代的，或者被一个或多个下列基团取代(i) Cwo烷氧基，(ii) 羟基，(iii) 卣素，(iv) SRd，(v) 芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、Clk 烷氧基、Cwo烷基或卤素取代，(vi) 杂芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、d.u)烷氧基、d.h)烷基或卤素取代，和(vii) NReRf; Rb、 Re、 Re和Rf选自(a) 氢(b) d-k)烷基，和(c) C3-8环烷基，并且当Rb、 Re、 Re和Rf为Cwo烷基或C3-8环烷基时，所 述的Cwo烷基和C3.8环垸基是未取代的，或者被一个或 多个下列基团取代(i) 羟基，(ii) Cwo烷氧基，(iii) SRd，(iv) 芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、 Cw。烷氧基、d.u)垸基或卤素取代，(V)杂芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、 Cwo烷氧基、d.K)垸基或卤素取代，和(vi) NRgRh;其中Rg和Rh为氢、Cwo垸基或C3.8环垸基；或者Rb和Re与其所连接的N原子一起形成以下基团其中r为l或2，并且NRbRe基团可以是未取代的，或者在环碳原子上被一个或多个下列基团取代(i) 羟基，(ii) Cwo烷氧基，(iii) SRd，(iv) 芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、 Cwo垸氧基、d.H)烷基或卤素取代，(V)杂芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、Cwo烷氧基、Cwo垸基或卤素取代，和 (vi) NRgRh，Rd为氢或CLH)烷基；x选自(1) 卤素，和(2) 氢；并且R4选自(1) 氢，(2) Cwo烷基，(3) Si-(R9)(R!o)(R11)，(4) C(=0)-R12，(5) CH2-苯基，其中所述的苯基是未取代的，或者被一个或多个选自硝基、卤素、Cw。烷基和d-H)烷氧基的取代基取代，(6) (CH2)p-0-(CH2)q-X，-R14，(7) 四氢吡喃基，其中R9、 RW和R"各自为d.u)垸基或苯基，R"选自本专利技术还涉及分子式(XII)的化合物:<formula>formula see original document page 29</formula>或其对映异构体(xir)以及它们的盐的新的制备方法:<formula>formula see original document page 29</formula>其中RS和X如上文所定义。分子式(11)、 (XII)和(Xir)的化合物是分子式(I)的mGluR调节剂的合成中制备的中间体。使用化合物(xn)和(xir)形成分子式(I)的mGluR调节剂的方法公开于前述的'566、 M28和<009 专利以及Nakazato等人,《/C7^m.， 2000， 43， 4893-4909。本专利技术还p为1或2;q为选自1-10的整数本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种分子式（Ⅱ）的化合物的制备方法： ＊＊＊ （Ⅱ） 其中Ｒ↑［３］选自 （１）－ＯＨ， （２）－Ｏ－Ｒ↑［ａ］，和 （３）－ＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］， 其中Ｒ↑［ａ］选自 （ａ）Ｃ↓［１－１０］烷 基，和 （ｂ）Ｃ↓［３－８］环烷基， 并且Ｒ↑［ａ］是未取代的，或者被一个或多个下列基团取代 （ｉ）Ｃ↓［１－１０］烷氧基， （ｉｉ）羟基， （ｉｉｉ）卤素， （ｉｖ）ＳＲ↑［ｄ］， （ｖ）芳基，其 为未取代的，或者被一个或多个羟基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、Ｃ↓［１－１０］烷基或卤素取代， （ｖｉ）杂芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、Ｃ↓［１－１０］烷基或卤素取代，和 （ｖｉｉ）ＮＲ↑［ｅ］Ｒ ↑［ｆ］； Ｒ↑［ｂ］、Ｒ↑［ｃ］、Ｒ↑［ｅ］和Ｒ↑［ｆ］选自 （ａ）卤素 （ｂ）Ｃ↓［１－１０］烷基，和 （ｃ）Ｃ↓［３－８］环烷基， 并且当Ｒ↑［ｂ］、Ｒ↑［ｃ］、Ｒ↑［ｅ］和Ｒ↑［ｆ］为Ｃ↓［１－１０］烷 基或Ｃ↓［３－８］环烷基时，所述的Ｃ↓［１－１０］烷基和Ｃ↓［３－８］环烷基是未取代的，或者被一个或多个下列基团取代 （ｉ）羟基， （ｉｉ）Ｃ↓［１－１０］烷氧基， （ｉｉｉ）ＳＲ↑［ｄ］， （ｉｖ）芳基，其为未取代 的，或者被一个或多个羟基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、Ｃ↓［１－１０］烷基或卤素取代， （ｖ）杂芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、Ｃ↓［１－１０］烷基或卤素取代，和 （ｖｉ）ＮＲ↑［ｇ］Ｒ↑［ｈ］； 其中Ｒ↑［ｇ］和Ｒ↑［ｈ］为氢、Ｃ↓［１－１０］烷基或Ｃ↓［３－８］环烷基； 或者Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］与其所连接的Ｎ原子一起形成以下基团 ＊＊＊ 其中ｒ为１或２，并且ＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］基团可以是未取代的，或者在环 碳原子上被一个或多个下列基团取代 （ｉ）羟基， （ｉｉ）Ｃ↓［１－１０］烷氧基， （ｉｉｉ）ＳＲ↑［ｄ］， （ｉｖ）芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、Ｃ↓［１－１０］烷基或卤素取代， （ｖ）杂芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、Ｃ↓［１－１０］烷基或卤素取代，和 （ｖｉ）ＮＲ↑...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：FW哈特纳，L塔恩，安田修祥，吉川直树，
申请(专利权)人：大正制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[]
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