＊＊＊ （Ⅰ） 通式（Ⅰ）的化合物，其中Ｒ↓［１］表示甲基，Ｘ↓［１］表示氢原子，或者ＯＲ↓［１］与Ｘ↓［１］一起形成式－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［２］－、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［３］－、－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｏ－或－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［３］Ｏ－的基团，Ｘ↓［２］表示氢原子或氨基，Ｘ↓［３］表示卤原子。本发明专利技术的化合物是５－ＨＴ↓［３］和／或５－ＨＴ↓［４］类五羟色胺能受体的配体，是５－ＨＴ↓［４］激动剂和／或５－ＨＴ↓［３］拮抗剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基甲基的苯甲酸酯衍生物，其制备及其医疗用途。本专利技术的化合物符合下述通式(I) 式中，R1代表甲基，X1代表氢原子，或者OR1和X1一起形成式-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-、-O(CH2)2O-或-O-(CH2)3-O-基团，X2代表氢原子或氨基，且X3代表卤原子。这些化合物可以呈游离碱或酸加成盐形式。另外在其中的二氮杂环辛烷环中带有一个不对称碳原子，因此可以呈纯的旋光异构体或者旋光异构体混合物的形式。按照本专利技术，根据下面的示意图所示的方法来制备通式(I)化合物。示意图 首先在一种例如甲苯或苯的惰性溶剂中，任选存在例如三乙胺的有机碱的条件下，通过哌嗪和2，3-二溴丙酸乙酯的反应制得式(III)的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(描述于Helv.ChimicaActa(1962) Vol XLV Fasc.VII No.273 2383)，然后借助例如氢化锂铝将所得的酯还原成式(IV)的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-甲醇(描述于Khim Farm.Zh.(1989)23 30-35和Khim.Geterosikl.Soedin.(1980)10 1404-1407)，最后按照任何已知的酯化方法，例如借助咪唑化物将酸活化，且使之与预先借助例如丁基锂转变成醇化物的醇偶联的方法，将所制得的式(IV)醇用通式(V)的苯甲酸衍生物进行处理，其中R1、X1、X2和X3定义同上。哌嗪和2，3-二溴丙酸乙酯有市售。某些通式(V)的苯甲酸衍生物有市售；其余的可按J.Med.Chem.(1993)36 4121-4123，专利申请EP-0234872、WO-9305038和ES-2019042所述的方法，或者通过例如专利DE-3001328及DE-36433103中所描述的相应酯皂化制得。下述实施例详细说明了本专利技术的一种化合物的制备方法。其元素分析、IR及NMR谱证实了所得化合物的结构。实施例8-氨基-7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-羧酸的(1，4-二氮杂环[2.2.2]辛-2-基)甲基酯1. 1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯依次向烧瓶中加入16.9毫升(116毫摩尔)2，3-二溴丙酸乙酯在250毫升甲苯中的溶液、10克(116毫摩尔)哌嗪、49毫升(348毫摩尔)三乙胺在150毫升甲苯中的溶液，混合物加热至80℃，机械搅拌一夜。将混合物冷却，过滤分离出三乙胺的氢溴酸盐，用乙酸乙酯洗涤，减压蒸馏去滤液中的溶剂，环境压力下蒸馏剩余物，得到6.91克化合物，直接应用于下面的步骤。2. 1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-甲醇向烧瓶中加入0.21克(5.43毫摩尔)氢化锂铝在乙醚中的悬浮液，用冰浴将悬浮液冷却至0℃，电磁搅拌下，徐徐加入1克(5.43毫摩尔)1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯在10毫升乙醚中的溶液，室温下搅拌混合物1小时。缓慢加入0.2毫升水、0.2毫升15％氢氧化钠水溶液，然后再加0.6毫升水，将过量氢化物水解，过滤将固体分开，用氯仿洗涤之，减压下蒸发滤液。蒸发后得到0.43克油状产品。3. 8-氨基-7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-羧酸的(1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)-甲酯向烧瓶中加入0.69克(3.03毫摩尔)8-氨基-7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-羧酸在5毫升无水四氢呋喃中的悬浮液。氮气氛和室温下加入0.49克(3.03毫摩尔)N，N′-羰基二咪唑，将混合物搅拌2小时。向另一烧瓶中加入0.43克(3.02毫摩尔)的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-甲醇在20毫升四氢呋喃中的悬浮液，氩气氛和电磁搅拌下，徐徐加入1.21毫升(3.02毫摩尔)的2.5M正丁基锂在己烷中的溶液，继续搅拌1小时。随后借助注射器徐徐加入事先制备好的正丁基锂溶液，室温下继续搅拌1小时10分钟。减压下蒸发溶剂，将残余物重溶于乙酸乙酯和水中，分离出有机相，用水洗涤几次。干燥后蒸发，将残余物重溶在乙醚当中，在乙醇中重结晶，分离得到0.35克白色固体。熔点217℃。下表给出了本专利技术几种化合物的化学结构及其物理特征。表 在“盐”一栏中，“-”表示碱形态的化合物，而“2HCl”表示二盐酸盐。对本专利技术的化合物进行了试验，以证实其作为活性医疗物质的意义。因此通过置换特殊标记配体[3H]-(S)-zacopride的结合，验证了此化合物与5-羟色胺能受体5HT3的亲合力。对大鼠脑皮层5-HT3受体进行了体外试验，基本上按照BarnesN.M.及其同事在J.Pharm.Pharmacol.(1988)40 548-551中描述的方法进行。将体重200-250克的雄性Sprague-Dawley大鼠(OFA，IffaCredo，里昂，法国)无痛杀死，取其大脑。然后剖下皮层，借助PolytronTM破碎机(7.20秒位置)在20体积的Tris缓冲液(25mM，22℃时pH＝7.4)中匀化。匀浆借助装备了SS34转子的SorvallTM离心机在4,5000g离心。沉淀物在10体积的Tris缓冲液中再形成悬浮液，搅拌下在37℃温育10分钟。悬浮液用Tris缓冲剂稀释至20体积，再在相同条件下离心分离。沉淀物在5体积的Tris缓冲液中再形成悬浮液，分成5毫升的等分，在-80℃下冰冻凝结。在进行实验的当日，制剂在+4℃解冻，然后用温育缓冲液Tris-NaCl(Tris 25mM，NaCl 150mM，22℃下pH＝7.4)稀释1.2倍。膜悬浮液(100微升，1毫克蛋白质)在0.5nM[3H]-(S)-Zacopride(比活性为75-85Ci/mmol，Amersham，Little Chalfont，英国)于最终体积500微升的Tris-NaCl(存在或不存在待测化合物条件下)中的溶液里、25℃下温育25分钟。借助用0.1％聚乙烯亚胺预处理的Whatman GF/B滤纸过滤，中止温育。每一反应管用4毫升Tris-NaCl缓冲液预先稀释，然后用4.5毫升Tris-NaCl缓冲液洗涤3次。先将滤纸切割，然后在炉内干燥(120℃，5分钟。滤纸上保留的放射性采用液体闪烁像片(scintigraphie liquide)进行定量。在10μm的MDL72222(已引用的文章中描述过的配体)存在下测定了非特异性连接键。对于被研究化合物的每一浓度，测定了其对特异性连结[3H]-(S)-Zacopride的抑制百分数，然后测定了IC50浓度，即抑制50％的该特异性连结的此种化合物浓度。本专利技术化合物的IC50值为0.1-0.5μm之间。还研究了本专利技术化合物对豚鼠纹状体中5-HT4受体的亲合力，其研究方法按Grossman及其同事在Br.J.Pharmacol.(1993)109 618-624中所述的方法进行。将300-400克的豚鼠(Hartley，Charles River，法国)无痛杀死，取出皮质，切下纹状体，于-80℃冷冻凝结。实验当日，将组织在+4℃、33体积的HEPES-NaOH(5mM，pH＝7.4，2℃)中解冻，借助PolytronTM粉碎机匀化，将匀本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物的游离碱或其酸加成盐，呈纯的对映异构体或对映异构体混合物的形式：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↓［１］代表甲基，Ｘ↓［１］代表氢原子，或者ＯＲ↓［１］和Ｘ↓［１］一起形成式－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［２］－、－Ｏ（ ＣＨ↓［２］）↓［３］－、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［２］Ｏ－或－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－Ｏ－的基团，Ｘ↓［２］代表氢原子或氨基，且Ｘ↓［３］代表卤原子。
【技术特征摘要】
FR 1996-12-4 96/148471. 通式(I)化合物的游离碱或其酸加成盐，呈纯的对映异构体或对映异构体混合物的形式其中R1代表甲基，X1代表氢原子，或者OR1和X1一起形成式-O(CH2)2-、-O(CH2)3-、-O(CH2)2O-或-O-(CH2)3-O-的基团，X2代表氢原子或氨基，且X3代表卤原子。2. 权利要求1化合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：A洛克黑德，S热格哈姆，A内德勒，A索利尼亚克，
申请(专利权)人：合成实验室公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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