桥接的双环氨基酸衍生的[1,4]苯并二氮杂*加压素受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术涉及桥接的双环氨基酸衍生的［１，４］苯并二氮杂＊化合物，其中间体和药物组合物作为加压素受体拮抗剂和治疗加压素介导的疾病的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及某些新的化合物，它们的合成法和作为加压素受体拮抗剂的用途。更具体地说，本专利技术涉及桥接的双环氨基酸衍生的[1，4]苯并二氮杂化合物用作加压素受体拮抗剂和治疗加压素介导的疾病的方法。
技术介绍
加压素是非肽激素，其主要是从后脑垂体分泌。此激素是通过血管V1a和V1b受体亚型和肾的V2受体亚型发挥作用的。加压素的功能包括收缩子宫、收缩膀胱和平滑肌，促进在肝脏中糖原分解，促进从脑垂体前面促肾上腺皮质激素的释放，诱导血小板凝集和中枢神经系统调节的行为和应激反应。V1a受体介导平滑肌收缩和肝糖原分解和加压素的中枢神经系统的作用。V2受体推测仅在肾脏中发现，通过促进腺苷酸环化酶发挥加压素的抗利尿作用。血浆中加压素水平升高在充血性心脏病的发病机制中扮演重要角色(P.A.Van Zwieten，Progr.Pharmacol.Clin.Pharmacol.1990，7，49)。作为治疗充血性心脏病的药物，非肽加压素V2受体拮抗剂具有包括降低渗透压和降低充血性心脏病的清醒狗的外周血管阻力(H..Ogawa，J.Med.Chem.1996，39，3547)。在某些发病状态时，血浆加压素水平可不适当的升高渗透压，因此导致在肾脏中水保留和低钠血症。低钠血症与水肿症状相关(肝硬化、充血性心脏病、肾脏病)，可能导致抗利尿激素分泌失调综合症(SIADH)。以加压素V2拮抗剂治疗患有SIADH的大鼠可改善它们存在的低钠血症(G.Fujisawa，Kidneyint.1993，44(1)，19)。基于加压素在其V1a受体在脉管系统中收缩作用，加压素V1a拮抗剂具有降低血压作为高血压的潜在治疗。因此，加压素受体拮抗剂可用于高血压、充血性心脏病/心功能不足、冠状血管痉挛、心局部缺血、肝硬化、肾血管痉挛、肾衰竭、脑水肿和局部缺血、中风、血栓形成和水保留。美国专利3860600涉及下式的杂环[1，4]苯并二氮杂衍生物 其中R1是氢或与连接临近碳原子的亚甲基二氧基或选自低级烷基、低级烷氧基、氟、氯、二低级烷基氨基、N-低级-烷基-N-低级链烷酰基氨基、羟基和苄氧基的一个至三个基团；R2选自氢、羟甲基或低级链烷酰氧基甲基；R3是低级烷基、低级链烷酰基、α-低级-链烷酰氧基-低级-链烷酰基、苯甲酰基、苄基或被连接相邻碳原子的亚甲基二氧基取代的苯甲酰基或苄基或选自低级烷基、低级烷氧基、氟、氯、低级烷基巯基、低级-烷基亚磺酰基、低级-烷磺酰基或羟基的一至三个基团；Y是以下基团之一-CH2-、-CH(OR4)-、-CH2CH2-、-CH(CH2OR4)CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH＝CH-、或 (即邻亚苯基)，其中R4是氢或低级链烷酰基。欧洲专利申请EP0987266A1涉及下式的联苯基衍生物和其可药用盐 其中A代表单键、-CH2-、-CO-、-CS-或-SO2-；B代表单键或-CH2-；R1是氢原子、-OH-、-NR11R12(其中R11和R12各自独立地代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基)、-OCOCH3或卤素原子；R2是氢原子或R1和R2联合起来代表＝O；R3是氢原子或具有1-4个碳原子的烷基；条件是在a位置的绝对构型可以是S或R。本专利技术的目的是提供桥接的双环氨基酸衍生的[1，4]苯并二氮杂化合物，它们是加压素受体拮抗剂。本专利技术一个目的是提供使用本专利技术化合物治疗加压素介导的疾病的方法。专利技术概述本专利技术涉及式(I)的桥接的双环氨基酸衍生的[1，4]苯并二氮杂化合物和其可药用盐、外消旋混合物、非对映体异构体和对映体 式(I)其中A是与氮原子和E连接的由4-7个碳原子形成的桥接的双环烷基环体系；E选自a)与一个氮原子键合和桥接的双环烷基环体系的两个碳原子连接的-C-原子和b)与相连的氮原子键合和桥接的双环烷基环体系的一个碳原子连接的-CH-原子；R1是独立地选自以下的一至四个取代基氢、C1-8烷基(末端碳原子被任意取代，取代基选自芳基、杂芳基、羟基和(卤代)1-3)、C1-8烷氧基(末端碳原子被羟基和(卤代)1-3取代基任意取代)、C2-8链烯基、C2-8链炔基、芳基、杂芳基、卤素和羟基；R2是选自-NR4COAr-、-NR4CO-杂芳基、-NR4Ar、-CH＝CH-Ar、-CF＝CH-Ar、-CH＝CF-Ar、-CCl＝CH-Ar、-CH＝CCl-Ar、-CH＝CH-杂芳基、-CF＝CH-杂芳基、-CH＝CF-杂芳基、-CCl＝CH-杂芳基、-CH＝CCl-杂芳基、-O-CH2-Ar、-O-CH2-杂芳基、-SCH2-Ar和-NR4CH2-Ar；Ar选自任意被一个至五个取代基取代的芳基和杂芳基，取代基独立地选自C1-8烷基(末端碳原子被任意取代，取代基选自芳基、杂芳基、氨基(任意被选自C1-8烷基的一个至两个取代基取代)、羟基和(卤代)1-3)、C1-8烷氧基(末端碳原子被芳基、羟基和(卤代)1-3取代基任意取代)、芳基、杂芳基、羧基、氨基(任意被选自C1-8烷基的一个至两个取代基取代)、C1-8烷基磺酰基、C1-8烷基亚磺酰基、硫代(被选自C1-8烷基和(卤代)1-3(C1-8)烷基的取代基取代)、氰基、卤素、羟基和硝基；其中芳基、杂芳基和任何上述取代基中的芳基和杂芳基部分可任意地一个至四个取代基取代，取代基独立地选自C1-8烷基(末端碳原子被任意取代，取代基选自氨基(任意被选自C1-8烷基的一个至两个取代基取代)、羟基和(卤代)1-3)、C1-8烷氧基(末端碳原子被羟基和(卤代)1-3取代基任意取代)、羧基、氨基(任意被选自C1-8烷基的一个至两个取代基取代)、C1-8烷基磺酰基、C1-8烷基亚磺酰基、C1-8烷硫基、氰基、卤素、羟基和硝基；R3是独立地选自以下的一至三个取代基，取代基包括氢、C1-8烷基(末端碳原子被任意取代，取代基选自氨基(任意被选自C1-8烷基的一个至两个取代基取代)、羟基和(卤代)1-3)、C1-8烷氧基(末端碳原子被羟基和(卤代)1-3取代基任意取代)、氨基(任意被选自C1-8烷基的一个至两个取代基取代)、卤素和羟基；R4选自氢和C1-8烷基；Y选自CH和N；和Z选自CH2、CH、-C(O)-和-SO2-。本专利技术的实施方案包括治疗加压素介导的疾病的方法，其包括给需要此治疗的患者治疗有效量的通式(I)的化合物或含通式(I)化合物和可药用载体混合物的药物组合物。本专利技术的实施方案包括通式(I)化合物在制备治疗加压素介导的疾病的药物中的用途。本专利技术详述本专利技术优选的实施方案包括通式(I)的化合物，其中R1是独立地选自以下的一至四个取代基氢、C1-4烷基(末端碳原子被任意选自羟基和(卤代)1-3的取代基取代)、C1-4烷氧基(末端碳原子被(卤代)1-3取代基任意取代)、卤素和羟基。更优选，R1是独立地选自氢、甲基、甲氧基、氯、氟和羟基的一至两个取代基取代。最优选，R1选自氢、氯和氟。本专利技术的优选实施方案包括通式(I)的化合物，其中R2选自-NR4COAr-、-NR4CO-杂芳基、-NR4Ar、-CH＝CH-Ar、-CF＝CH-Ar、-CH＝CF-Ar、-CCl＝CH-Ar、-CH＝CCl-Ar、-CH＝CH-杂芳基、-CF＝CH-杂芳基、-CH＝CF-杂芳基、-CCl＝CH-杂芳基、-CH本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物和其可药用盐、外消旋混合物、非对映体异构体和对映体：＊＊＊式（Ⅰ）其中Ａ是与氮原子和Ｅ连接的由４－７个碳原子形成的桥接的双环烷基环体系；Ｅ选自ａ）与一个氮原子键合和桥接的双环烷基环体系的两 个碳原子连接的－Ｃ－原子和ｂ）与相连的氮原子键合和桥接的双环烷基环体系的一个碳原子连接的－ＣＨ－原子；Ｒ↓［１］是独立地选自以下的一至四个取代基：氢、Ｃ↓［１－８］烷基（未端碳原子被任意取代，取代基选自芳基、杂芳基、羟基和（卤代）↓ ［１－３］）、Ｃ↓［１－８］烷氧基（末端碳原子被羟基和（卤代）↓［１－３］取代基任意取代）、Ｃ↓［２－８］链烯基、Ｃ↓［２－８］链炔基、芳基、杂芳基、卤素和羟基；Ｒ↓［２］是选自－ＮＲ↓［４］ＣＯＡｒ－、－ＮＲ↓［４］ＣＯ－杂芳基、 －ＮＲ↓［４］Ａｒ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ａｒ、－ＣＦ＝ＣＨ－Ａｒ、－ＣＨ＝ＣＦ－Ａｒ、－ＣＣｌ＝ＣＨ－Ａｒ、－ＣＨ＝ＣＣｌ－Ａｒ、－ＣＨ＝ＣＨ－杂芳基、－ＣＦ＝ＣＨ－杂芳基、－ＣＨ＝ＣＦ－杂芳基、－ＣＣｌ＝ＣＨ－杂芳基、－ＣＨ＝ＣＣｌ－杂芳基、－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ａｒ、－Ｏ－ＣＨ↓［２］－杂芳基、－ＳＣＨ↓［２］－Ａｒ和－ＮＲ↓［４］ＣＨ↓［２］－Ａｒ；Ａｒ选自任意的被一个至五个取代基取代的芳基和杂芳基，取代基独立地选自Ｃ↓［１－８］烷基（未端碳原子被任意取代，取代基选自芳 基、杂芳基、氨基（任意被选自Ｃ↓［１－８］烷基的一个至两个取代基取代）、羟基和（卤代）↓［１－３］）、Ｃ↓［１－８］烷氧基（末端碳原子被芳基、羟基和（卤代）↓［１－３］取代基任意取代）、芳基、杂芳基、羧基、氨基（任意被选自Ｃ↓［１－８］烷基的一个至两个取代基取代）、Ｃ↓［１－８］烷基磺酰基、Ｃ↓［１－８］烷基亚磺酰基、硫代（被选自Ｃ↓［１－８］烷基和（卤代）↓［１－３］（Ｃ↓［１－８］）烷基的取代基取代）、氰基、卤素、羟基和硝基；其中芳基、杂芳基和任何上述取代基中的芳基和杂芳基部分可任意地一个至四个独立地选自Ｃ↓［１－８］烷基（末端碳原子被任意取代，取代基选自氨基（任意被选自Ｃ↓［１－８］烷基的一个至两个取代基取代）、羟基和（卤代）↓［１－３］）、Ｃ↓［１－８］烷氧基（末端碳原子被羟基和（卤代）↓［１－３］取代基任意取代）、羧基、氨基（任意被选自Ｃ↓［１－８］烷基的一个至两个取代基取代）、Ｃ↓［１－８］烷基磺酰基、Ｃ↓［１－８］烷基亚...

【技术特征摘要】
US 2001-10-29 60/341,0491.式(I)的化合物和其可药用盐、外消旋混合物、非对映体异构体和对映体 式(I)其中A是与氮原子和E连接的由4-7个碳原子形成的桥接的双环烷基环体系；E选自a)与一个氮原子键合和桥接的双环烷基环体系的两个碳原子连接的-C-原子和b)与相连的氮原子键合和桥接的双环烷基环体系的一个碳原子连接的-CH-原子；R1是独立地选自以下的一至四个取代基氢、C1-8烷基(末端碳原子被任意取代，取代基选自芳基、杂芳基、羟基和(卤代)1-3)、C1-8烷氧基(末端碳原子被羟基和(卤代)1-3取代基任意取代)、C2-8链烯基、C2-8链炔基、芳基、杂芳基、卤素和羟基；R2是选自-NR4COAr-、-NR4CO-杂芳基、-NR4Ar、-CH＝CH-Ar、-CF＝CH-Ar、-CH＝CF-Ar、-CCl＝CH-Ar、-CH＝CCl-Ar、-CH＝CH-杂芳基、-CF＝CH-杂芳基、-CH＝CF-杂芳基、-CCl＝CH-杂芳基、-CH＝CCl-杂芳基、-O-CH2-Ar、-O-CH2-杂芳基、-SCH2-Ar和-NR4CH2-Ar；Ar选自任意的被一个至五个取代基取代的芳基和杂芳基，取代基独立地选自C1-8烷基(末端碳原子被任意取代，取代基选自芳基、杂芳基、氨基(任意被选自C1-8烷基的一个至两个取代基取代)、羟基和(卤代)1-3)、C1-8烷氧基(末端碳原子被芳基、羟基和(卤代)1-3取代基任意取代)、芳基、杂芳基、羧基、氨基(任意被选自C1-8烷基的一个至两个取代基取代)、C1-8烷基磺酰基、C1-8烷基亚磺酰基、硫代(被选自C1-8烷基和(卤代)1-3(C1-8)烷基的取代基取代)、氰基、卤素、羟基和硝基；其中芳基、杂芳基和任何上述取代基中的芳基和杂芳基部分可任意地一个至四个独立地选自C1-8烷基(末端碳原子被任意取代，取代基选自氨基(任意被选自C1-8烷基的一个至两个取代基取代)、羟基和(卤代)1-3)、C1-8烷氧基(末端碳原子被羟基和(卤代)1-3取代基任意取代)、羧基、氨基(任意被选自C1-8烷基的一个至两个取代基取代)、C1-8烷基磺酰基、C1-8烷基亚磺酰基、C1-8烷硫基、氰基、卤素、羟基和硝基的取代基取代；R3是独立地选自以下的一至三个取代基，取代基包括氢、C1-8烷基(末端碳原子被任意取代，取代基选自氨基(任意被选自C1-8烷基的一个至两个取代基取代)、羟基和(卤代)1-3)、C1-8烷氧基(末端碳原子被羟基和(卤代)1-3取代基任意取代)、氨基(任意被选自C1-8烷基的一个至两个取代基取代)、卤素和羟基；R4选自氢和C1-8烷基；Y选自CH和N；和Z选自CH2、CH、-C(O)-和-SO2-。2.权利要求1的化合物，其中R1是独立地选自以下的一至四个取代基氢、C1-4烷基(末端碳原子被任意选自羟基和(卤代)1-3的取代基取代)、C1-4烷氧基(末端碳原子被(卤代)1-3取代基任意取代)、卤素和羟基。3.权利要求1的化合物，其中R1是独立地选自氢、甲基、甲氧基、氯、氟和羟基的一至两个取代基取代。4.权利要求1的化合物，其中R1选自氢、氯和氟。5.权利要求1的化合物，其中R2选自-NR4COAr-、-NR4CO-杂芳基、-NR4Ar、-CH＝CH-Ar、-CF＝CH-Ar、-CH＝CF-Ar、-CCl＝CH-Ar、-CH＝CCl-Ar、-CH＝CH-杂芳基、-CF＝CH-杂芳基、-CH＝CF-杂芳基、-CCl＝CH-杂芳基、-CH＝CCl-杂芳基和-NR4CH2Ar。6.权利要求1的化合物，其中R2选自-NR4COAr。7.权利要求1的化合物，其中R2选自-NHCOAr。8.权利要求1的化合物，其中Ar是独立地被一个至四个取代基取代的苯基或萘基，取代基选自C1-8烷基(末端碳原子被任意取代，取代基选自芳基、杂芳基、氨基(任意被选自C1-8烷基的一个至两个取代基取代)、羟基和(卤代)1-3)、C1-8烷氧基(末端碳原子被芳基、羟基和(卤代)1-3取代基任意取代)、芳基、杂芳基、氨基(任意被选自C1-8烷基的一个至两个取代基取代)、卤素和羟基；其中芳基、杂芳基和任何上述取代基中的芳基和杂芳基部分可任意地一个至四个独立地选自C1-8烷基(末端碳原子被任意取代，取代基选自氨基(任意被选自C1-8烷基的一个至两个取代基取代)、羟基和(卤代)1-3)、C1-8烷氧基(末端碳原子被羟基和(卤代)1-3取代基任意取代)、氨基(任意被选自C1-8烷基的一个至两个取代基取代)、C1-8烷基磺酰基、C1-8烷基亚磺酰基、C1-8烷硫基、氰基、卤素和羟基的取代基取代。9.权利要求1的化合物，其中Ar是被独立地选自一个至四个取代基取代的苯基，取代基选自C1-4烷基(末端碳原子被任意取代，取代基选自氨基(任意被选自C1-4烷基的一个至两个取代基取代)、羟基和(卤代)1-3)、C1-4烷氧基(末端碳原子被羟基和(卤代)1-3取代基任意取代)、芳基、杂芳基、氨基(任意被选自C1-4烷基的一个至两个取代基取代)、卤素和羟基；其中芳基、杂芳基取代基可任意地一个至四个独立地选自C1-4烷基(末端碳原子被任意取代，取代基选自羟基和(卤代)1-3)、C1-4烷氧基(末端碳原子被羟基和(卤代)1-3取代基任意取代)、氨基(任意被选自C1-4烷基的一个至两个取代基取代)、卤素和羟基的取代基取代。10.权利要求1的化合物，其中Ar是被独立地选自一个至两个取代基取代的苯基，取代基选自C1-4烷基、苯基、卤素和三氟(C1-4)烷基；其中苯基可任意本选自C1-4烷基和卤素的取代基取代。11.权利要求1的化合物，其中R3是独立地选自以下的一至两个取代基，取代基包括氢、C1-4烷基(末端碳原子被任意取代，取代基选自氨基(任意被选自C1-4烷基的一个至两个取代基取代)、羟基和(卤代)1-3)、C1-4烷氧基(末端碳原子被羟基和(卤代)1-3取代基任意取代)、氨基(任意被选自C1-4烷基的一个至两个取代基取代)、卤素和羟基。12.权利要求1的化合物，其中R3是独立地选自氢、C1-4烷基、三氟(C1-4)烷基、C1-4烷氧基、三氟(C1-4)烷氧基、卤素和羟基的一至两个取代基。13.权利要求1的化合物，其中R3是独立地选自氢、甲氧基、氯、氟和羟基的一至两个取代基。14.权利要求1的化合物，其中R4是选自氢和C1-4烷基。15.权利要求1的化合物，其中R4是氢。16.权利要求1的化合物，其中Y是CH。17.权利要求1的化合物，其中Z是-C(O)-。18.选自通式(II)、通式(III)和通式(IV)的化合物和其可药用盐，外消旋混合物、非对映体异构体和对映体 式(II) 式(III) 式(IV)其中R1是独立地选自以下的一至四个取代基氢、C1-8烷基(末端碳原子被任意取代，取代基选自芳基、杂芳基、羟基和(卤代)1-3)、C1-8烷氧基(末端碳原子被羟基和(卤代)1-3取代基任意取代)、C2-8链烯基、C2-8链炔基、芳基、杂芳基、卤素和羟基；Ar选自任意的被一个至五个取代基取代的芳基和杂芳基，取代基选自C1-8烷基(末端碳原子被任意取代，取代基选自芳基、杂芳基、氨基(任意被选自C1-8烷基的一个至两个取代基取代)、羟基和(卤代)1-3)、C1-8烷氧基(末端碳原子被芳基、羟基和(卤代)1-3取代基任意取代)、芳基、杂芳基、羧基、氨基(任意被选自C1-8烷基的一个至两个取代基取代)、C1-8烷基磺酰基、C1-8烷基亚磺酰基、硫代(被选自C1-8烷基和(卤代)1-3(C1-8)烷基的取代基取代)、氰基、卤素、羟基和硝基；其中芳基、杂芳基和任意上文取代基的芳基和杂芳基部分可任意地一个至四个独立地选自C1-8烷基(末端碳原子被任意取代，取代基选自氨基(任意被选自C1-8烷基的一个至两个取代基取代)、羟基和(卤代)1-3)、C1-8烷氧基(末端碳原子被羟基和(卤代)1-3取代基任意取代)、羧基、氨基(任意被选自C1-8烷基的一个至两个取代基取代)、C1-6烷基磺酰基、C1-8烷基亚磺酰基、C1-8烷硫基、氰基、卤素、羟基和硝基的取代基取代；R3是独立地选自以下的一至三个取代基，取代基包括氢、C1-8烷基(末端碳原子被任意取代，取代基选自氨基(任意被选自C1-8烷基的一个至两个取代基取代)、羟基和(卤代)1-3)、C1-8烷氧基(末端...

【专利技术属性】
技术研发人员：AB戴亚特金，WJ赫克斯特拉，BE马丽亚诺夫，
申请(专利权)人：奥索麦克尼尔药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]