２－杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物的拆分方法技术

本发明专利技术提供了一种２－杂环取代的二氢嘧啶消旋体的拆分方法，该方法依次包括以下步骤：（１）将２－杂环取代的二氢嘧啶消旋体和具有光学活性的联萘酚磷酸酯拆分剂投入反应器，加入溶剂；（２）搅拌；（３）过滤，将母液浓缩，放置；（４）过滤，将母液浓缩至干；（５）再精制。采用本发明专利技术的拆分方法得到的单一手性的２－杂环取代的二氢嘧啶化合物的收率为２０％左右，光学纯度达９８％以上；而且本发明专利技术的拆分方法稳定、收率高、光学纯度高、操作简便、实用性强、易于工业化。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种消旋化合物的拆分方法，具体地涉及一种釆用具 有光学活性的联萘酚磷酸酯作为拆分剂的2-杂环取代的二氢嘧啶消 旋化合物进行拆分的方法。
技术介绍
乙肝病毒携带者在全球人口当中占有5%以上，而中国是世界上 该种传染性疾病的高发区，给患者和社会带来了很大的危害性。在治 疗乙肝方面，全球医学界还没有取得突破，现在国外主要是釆用核苷 类治疗药物和(x干扰素。核苷类药物包括恩替卡韦、阿德福韦双酯、 替诺福韦、拉米夫定、克拉夫定、Telbivudine、 Eluvcitabine等。核苷类药物确有抗HBV感染的作用，但最大的问题是耐药病毒 株的出现、病毒耐受及治疗停止后的反跳。从德国拜尔公司已有的研 究中表明新型2-杂环取代的二氢嘧啶化合物采用了一种全新的抗乙 肝病毒的机制。该类化合物能直接与HBcAg结合，抑制颗粒的形成， 并作用于HBcAg 二聚体上，和组氨酸发生作用，加速HBcAg的降解， 从而达到抗乙肝病毒的目的。EP103769A2也公开了该类二氢嘧啶具 有影响循环系统的作用。新型2-杂环取代的二氢嘧啶，是德国拜尔公司研制的一类抗乙肝 病毒的二氢嘧啶类化合物(国内专利文献CN1159311 C)的衍生物， 由德国拜尔公司S.戈尔德曼等专利技术，其国内外专利文献为CN1134434 C和US6503913B1 。在该专利的权利要求书中，R1的取代只提到了 "氟 和/或氯取代的苯基或瘗吩基"，而我们发现具有光学活性的联萘酚磷 酸酯拆分剂对于W为"氟、氯和溴单取代或多取代的苯基或噻吩基" 化合物的拆分也有效。研究发现具有光学活性的新型2-杂环取代的二氢嘧啶具有更好的抗乙肝病毒活性。目前得到单一手性化合物的方法有手性合成和手性拆分，也可以采用手性柱分离得到，但成本较高，不易工业化。外消旋体的理论拆分产率为50%,如拜尔公司对二氢嘧啶类化合物的拆分(见US20040242878A1 )采用化学结晶拆分法，收率可达90%以上。手性合成的光学纯度很难达到95%以上， 一般要联合手性拆分使用，故在工业化生产手性药物的实际过程中，主要使用拆分方法。新型2-杂环取代的二氢嘧啶用于相关活性和药理测试的左旋或右旋物样品均由手性柱拆分而得。据拜尔公司和国内外相关资料显示，暂无手性柱拆分外的其它任何拆分新型2-杂环取代的二氢嘧啶的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种拆分收率高、光学纯度高且稳定性好、搡作简便、实用性强、易于工业化的2-杂环取代的二氢嘧嚏消旋化合物的拆分方法。本专利技术提供的，其包括如下步骤(1 )将2-杂环取代的二氢嘧嚏消旋化合物和具有光学活性的联萘酚磷酸酯投入反应器，加入溶剂；(2) 然后室温下搅拌0.5h 3h;(3) 再过滤，将母液浓缩至原体积的0.2~0.6倍，在-4(TC 35。C放置；(4) 再过滤，浓缩至干，得中间产物；(5) 对步骤(4)的中间产物进行精制。其中，2-杂环取代的二氢嘧^^消旋化合物联萘酚磷酸酯溶剂为1 : 0.3~3 :4~135 ( mol : mol: L )。所述的2-杂环取代的二氢嘧嚏的结构通式如下5其中Rl代表被氟和/或溴、氯和氯取代的苯基或噻吩基，R2代表C1-C6烷氧基，R3 R5各自独立地代表氢或Cl-C3烷基，D代表氧或硫原子。所述具有光学活性的联萘酚磷酸酯作为拆分剂，包括(R)-(-)-联萘酚磷酸酯((R)-(-)l，l，-binaphthyl-2,2，-diylhyrogen隱phosphate)或(S)-(+)隱联萘酚磷酸酯((S)-(+)l，l，-binaphthyl-2，2，-diylhyrogen-phosphate)。所述的步骤(3)中浓缩后的母液优选放置在-2(TC 5'C的温度下放置2 48h。所述的步骤(5)为将步骤(4)的中间产物溶解在有机溶剂中，加入0.1 3倍有机溶剂体积的的碱溶液，搅拌0.5 3h后，萃取分液，再加入有机溶剂萃取，合并有机相，过滤，干燥；其中加入的总的有机溶剂2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物为0.5 16: 1 (L:mol),有机溶剂分两个相同的体积分别加入到步骤(4)的中间产物中。所述的溶剂是体积比为1:1 20的极性溶剂和非极性溶剂。所述极性溶剂选自丙酮、乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、乙酸乙酯、二氧六环、甲苯、乙腈、吡啶、乙酸、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢^^喃中的一种或多种；优选的为丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙脂、乙酸或二甲基甲酰胺的一种或多种。所述的非极性溶剂选自环己烷、石油醚、己烷、正戊烷、环戊烷或庚烷中的一种或多种。所述的有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。所述的碱溶液选自浓度为2~30%的氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的一种或多种。本专利技术的拆分方法中所用的溶剂和有机溶剂均是巿售的试剂级的试剂。本专利技术的一种2-杂环取代的二氢嘧^^消旋化合物的拆分方法的有益效果为采用本专利技术的拆分方法，以具有光学活性的联萘酴嫌酸作为拆分剂，具有光学活性的新型2-杂环取代的二氢嘧啶的收率为20%以上，光学纯度达98%以上；拆分方法稳定、收率高、光学纯度高、操作简便、实用性强、易于工业化。具体实施例方式以下实施例用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。实施例l(1 )分别将1.0 mol 4-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-l，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯的消旋化合物，其结构式如下和0.50 mol左旋联萘酚磷酸酯投入反应器，机械搅拌下依次加入2.5L二氯甲烷和2.5L石油醚；(2)室温下搅拌0.5 h，左右旋4-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(瘗哇-2-基)-l,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯与左旋联萘酚磷酸酯拆分剂充分结合，分别形成左旋4-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-l,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯左旋联萘酚磷酸酯盐和右旋4-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-l,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯左旋联萘酚磷酸酯盐；(3) 过滤，将母液浓缩至原体积的0.2倍，然后将浓缩后的母液在0'C下放置过夜；(4) 然后再经过过滤，然后将新的母液浓缩至干，即得左旋4-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-l,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯及微量左旋联萘酚磷酸酯和/或者左旋4-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1 ，4- 二氢嘧啶-5-羧酸甲酯左旋联萘酚磷酸酯盐的混合物；(5) 将步骤(4)的混合物溶解于0.5L乙酸乙酯，加入1.5L的30%碳酸氢钠，充分搅拌，萃取分液，加入0.5 L乙酸乙酯再萃取一次，合并有机相，过滤，减压蒸干，得左旋4-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(瘗唑-2-基)-l，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯。产物的重量为34.7g，收率为2P/。，光学纯度为98%。实施例2(1 )分别将1.0111014-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯的消旋化合物，其结构式如下和l.O mol左旋联萘酚磷酸酯投入反应器，依次加入4.5 L二氯甲烷和32L石油醚；(2)室温下搅拌1.0 h,左右旋4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(蓬哇-2-基)-1，4-二氢嘧啶-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种２－杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物的拆分方法，其包括如下步骤：　（１）将２－杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物和具有光学活性的联萘酚磷酸酯投入反应器，再加入溶剂；　（２）然后室温下搅拌０．５ｈ～３ｈ；　（３）再过滤，将母液浓缩至原体积的０．２～０．６倍，在－４０℃～３５℃放置；　（４）再过滤，浓缩至干，得中间产物；　（５）对步骤（４）的中间产物进行精制；　其中，２－杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物∶联萘酚磷酸酯∶溶剂为１∶０．３～３∶４～１３５（ｍｏｌ∶ｍｏｌ∶Ｌ）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李静，刘遗松，卢轩，林淘曦，贺辙，
申请(专利权)人：香港南北兄弟国际投资有限公司，
类型：发明
国别省市：HK[中国|香港]