吡唑并[4,3-d]嘧啶衍生物制造技术

式（Ⅰ）化合物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［１３］如文中所定义，或其药学上或兽医上可接受的盐或多晶型、或者其药学上或兽医上可接受的溶剂化物或前体药物是有力的选择性５型环鸟苷３′，５′－单磷酸磷酸二酯酶（ｃＧＭＰ　　ＰＤＥ５）抑制剂，尤其在男性勃起功能障碍（ＭＥＤ）和女性性功能障碍（ＦＳＤ）的治疗中具有实用性。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,3－d]嘧啶衍生物的制作方法本申请是2000年10月11日提交的、申请号为00815195.4、专利技术名称为“，3-d]嘧啶衍生物”的中国专利申请的分案申请。本专利技术涉及一系列，3-d]嘧啶-7-酮，它们抑制环鸟苷3’，5’-单磷酸磷酸二酯酶(cGMP PDE)。本专利技术化合物尤其是有力的选择性5型环鸟苷3’，5’-单磷酸磷酸二酯酶(cGMP PDE5)抑制剂，因此在各种治疗领域中具有实用性。本专利技术化合物对哺乳动物性机能障碍的治愈或预防具有重要意义。确切地说，本专利技术化合物对哺乳动物性功能障碍的治疗具有重要意义，例如雄性勃起功能障碍(MED)、阳痿、雌性性功能障碍(FSD)、阴蒂功能障碍、雌性性欲减退症、雌性性唤起障碍、雌性性疼痛症、雌性性欲高潮功能障碍(FSOD)，以及由脊髓损伤引起的性功能障碍或选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)诱发的性功能障碍，但是显然还可用于治疗其它适用有效的选择性cGMP PDE5抑制剂的医学疾患。这类疾患包括早产、痛经、良性前列腺增生(BPH)、膀胱出口梗阻、尿失禁、稳定、不稳定与变异性(Prinzmetal)绞痛、高血压、肺性高血压、慢性阻塞性肺疾病、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、血管开放减少的疾患(例如经皮经腔冠状血管成形术(PTCA)后)、外周血管疾病、中风、硝酸盐诱发的耐药性、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、变应性鼻炎、眼部疾病与疾患(例如青光眼、眼神经病、黄斑变性、眼内压升高、视网膜或动脉梗阻)和以肠运动性障碍为特征的疾病(例如肠应激综合征(IBS))。其它适用有效的选择性cGMP PDE5抑制剂并且可用本专利技术化合物治疗的医学疾患包括先兆子痫、川崎氏综合征、硝酸盐耐药性、多发性硬化、糖尿病性肾病、神经病(包括自主与外周神经病，特别是糖尿病性神经病及其症状，例如胃轻瘫)、外周糖尿病性神经病、阿尔茨海默氏病、急性呼吸衰竭、牛皮癣、皮肤坏死、癌症、转移瘤、斑秃、坚果钳形食管、肛裂、痔疮、低氧性血管收缩以及血压在血液透析期间的稳定化。特别优选的疾患包括MED和FSD。PCT申请PCT/IB99/00519涉及一系列，3-d]嘧啶-7-酮，它们抑制环鸟苷3’，5’-单磷酸磷酸二酯酶(cGMP PDE)。因而，本专利技术提供式(I)化合物 或其药学上或兽医上可接受的盐、或者其药学上或兽医上可接受的溶剂化物，其中R1是C1至C6烷基或C3至C6链烯基、C3至C6环烷基或C4至C6环烯基，其中所述烷基可以是支链或直链的，其中若R1是C1至C3烷基，则所述烷基被下列一个或多个取代基取代；其中若R1是C4至C6烷基、C3至C6链烯基或C3至C6环烷基，则所述烷基、链烯基或环烷基可选择性地被下列一个或多个取代基取代；上述二者取代基选自羟基；C1至C4烷氧基；C3至C6环烷基；被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自C1至C3烷基、C1至C4烷氧基、C1至C4卤代烷基、C1至C4卤代烷氧基、卤素、CN、NO2、NHR11、NHCOR12、NHSO2R12、SO2R12、SO2NHR11、COR11或CO2R11，其中所述卤代烷基和卤代烷氧基含有一个或多个卤原子；NR7R8、CONR7R8或NR7COR11，其中R7和R8各自独立地选自H、C1至C4烷基、C3至C4链烯基、CO2R9或SO2R9，其中所述烷基或链烯基可选择性地被C1至C4卤代烷基或C1至C4卤代烷氧基取代；Het1；Het2或Het3；或者R1是Het4或苯基，其中所述苯基可选择性地被一个或多个取代基取代，取代基选自C1至C4烷基、C3至C4链烯基、C1至C4烷氧基、卤素、CN、CF3、OCF3、NO2、NHR11、NHCOR12、NHSO2R12、SO2R12、SO2NHR11、COR11、CO2R11；R2是C1至C4烷基、C3至C6链烯基或(CH2)n(C3至C6环烷基)，其中n是0、1或2；R13是OR3或NR5R6；R3是可选择性地被一个或两个取代基取代的C1至C6烷基，取代基选自C3至C5环烷基、羟基、C1至C4烷氧基、苄氧基、NR5R6、苯基、Het1、Het2、Het3或Het4，其中C1至C6烷基和C1至C4烷氧基可以可选择性地终止于卤代烷基，例如CF3，其中C3-C5环烷基可以可选择性地被C1-C4烷基、羟基或卤素取代；C3至C6环烷基；Het1、Het2、Het3或Het4；R4是哌嗪-1-基磺酰基，在哌嗪基的4-位具有取代基R10，其中所述哌嗪基可选择性地被一个或两个C1至C4烷基取代，并且可选择性地是其4-N-氧化物的形式；R5和R6各自独立地选自H和可选择性地被C3至C5环烷基或C1至C4烷氧基取代的C1至C4烷基，或者与它们所连接的氮原子一起构成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基；R7和R8各自独立地选自H、C1至C4烷基、C3至C4链烯基、CO2R9或SO2R9；R9是可选择性地被C1至C4卤代烷基、C1至C4卤代烷氧基或苯基取代的C1至C4烷基，其中所述苯基可选择性地被一个或多个取代基取代，取代基选自可选择性地被C1至C4卤代烷基或C1至C4卤代烷氧基取代的C1至C4烷基、C1至C4烷氧基、卤素、CN、NO2、NHR11、NHCOR12、NHSO2R12、SO2R12、SO2NHR11、COR11或CO2R11；R10是H；可选择性地被一个或两个取代基取代的C1至C4烷基，取代基选自羟基、NR5R6、CONR5R6、可选择性地被C1至C4烷基或C1至C4烷氧基取代的苯基；C3至C6链烯基或Het4；R11是H、C1至C4烷基、C3至C4链烯基、CO(C1至C4烷基)或C1至C4卤代烷基；R12是C1至C4烷基、C3至C4链烯基、C1至C4卤代烷基或C1至C4卤代烷氧基；Het1是N-连接的4-、5-或6-元含氮杂环基，可选择性地含有另外一个或多个选自S、N或O的杂原子；Het2是含有O、S或N杂原子的C-连接的5-元杂环基，可选择性地含有一个或多个选自N、O或S的杂原子；Het3是含有O或S杂原子的C-连接的6-元杂环基，可选择性地含有一个或多个选自O、S或N的杂原子，或者Het3是含有三个N杂原子的C-连接的6-元杂环基；Het4是C-连接的4-、5-或6-元杂环基，含有一个、两个或三个选自S、O或N的杂原子；其中任意所述杂环基Het1、Het2、Het3或Het4可以是饱和的、部分不饱和的或芳香性的，其中任意所述杂环基可以可选择性地被一个或多个取代基取代，取代基选自C1至C4烷基、C3至C4链烯基、C1至C4烷氧基、卤素、CF3、CO2R11、COR11、SO2R12、NHR11或NHCOR12，和/或其中任意所述杂环基是苯并-稠合的；其条件是(a)若R1是C1至C3烷基，则Het1不是吗啉基或哌啶基，(b)若R1是被苯基取代的C1至C3烷基，则所述苯基不被C1至C4烷氧基、卤素、CN、CF3、OCF3或C1至C4烷基取代。正如将为化学家所承认的，通式(I)可以由区域异构的通式(IA)和(IB)所代表。因而，本专利技术提供式(IA)和(IB)化合物 其中R1、R2、R4和R13是如上文所定义的。上述定义中，除非相反指示，具有三个或更多碳原子的烷基、烷氧基和链烯基本文档来自技高网...

【技术保护点】
１－｛６－乙氧基－５－［３－乙基－６，７－二氢－２－（２－甲氧基乙基）－７－氧代－２Ｈ－吡唑并［４，３－ｄ］嘧啶－５－基］－３－吡啶基磺酰基｝－４－乙基哌嗪的磺酸盐及其多晶型。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：ME邦纳吉，KM戴弗里斯，LJ哈里斯，PC莱维特，JP玛希亚斯，JT纳格里，SDA斯特里特，AS伍德，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：US[美国]