氧代羰基取代哌嗪衍生物的制造方法技术

在利用哌嗪衍生物制造氧代羰基取代哌嗪衍生物时，通过使用水分含量为１５％以下的有机溶剂，可以使哌嗪衍生物进行氧代羰基化。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及将哌嗪衍生物氧代羰基化，制造氧代羰基取代哌嗪衍生物的方法。
技术介绍
已知可以利用各种方法使氨基进行氧代羰基化反应。该反应方法是将通式(1)表示的哌嗪衍生物氧代羰基化，制造由通式(2)表示的氧代羰基取代哌嗪衍生物， (式中、R1、R2、R3、R4可以相同也可以不同，表示i)氢原子、ii)碳数1～4的烷基、iii)碳数1～4的烷氧基、iv)卤素基团、v)羧基、vi)氨基甲酰基、vii)烷基的碳数为1～4的N-烷基氨基甲酰基，式中X表示i)碳数1～4的烷基、ii)碳数2～4的烯基、iii)碳数2～4的炔基、iv)芳环未被取代或被碳数1～4的烷基、碳数1～4的烷氧基、或者卤素基团取代的芳烷基、v)芳环未被取代或被碳数1～4的烷基、碳数1～4的烷氧基、或者卤素基团取代的芳基中的任一种，但R1、R2、R3、R4都是氢原子的情况除外)，该制造方法是采用在有机溶剂-水的混合溶剂中，碱性条件下进行反应的所谓Schotten-Baumann方法。其详细的反应条件记载于“PROTECTIVE GROUPSINORGNIC SYNRTHESIS”THIRD EDITION(JOHN WILEY AND SONS INC，1999)p.531及有机化学实验入门4-合成反应-(化学同人，1990)p.24。例如，前者在碳酸钠水溶液中利用氯甲酸苄酯进行苯甲基氧代羰基化(Z化)。另外，后者在其试验例中，相对卡那霉素A硫酸盐的氨基使用1.3eq.的Z-Cl，进行Z化。其反应溶剂是甲醇/水＝17/83(重量比)的混合溶剂。其收率较低为64％。另外，报告显示，与利用氯甲酸苄酯进行的二胺的单苄基羟基碳酰氯化相关的反应是边将体系的pH调整为3.5～4.5，边在水-乙醇-二甲氧基乙烷溶剂中(溶剂中的含水率＝约50重量％)进行的(SYNTHESIS，1032(1984))。但是，在这种情况下，也有报道指出在二胺是乙二胺的情况下，收率低至71％，随着碳数的增加，收率降低。另一方面，在特开2001-328938号公报中的参考例10中，相对2-甲基哌嗪使用0.25摩尔倍的Z-Cl，在工业上利用普通设备难以实施的-78℃的极低温度下，在二氯甲烷溶剂中进行反应。这种情况下，为了抑制Z-Cl引起的副反应，比Z-Cl更多地使用作为基质的2-甲基哌嗪，在极低的温度下实施反应，但是，收率相对Z-Cl为85％，相对基质为21％。在使用光学活性体之类价格高的基质时，基质/Z-Cl的摩尔比大于1的方法在经济上不合适。而且尽管在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2973(1998)中，实施使用N-甲磺酰基-N-酰基苯胺衍生物进行的酰基化，特别是Z化、苯甲酰化、叔丁氧基羰基化(Boc化)等，但是必须采用其他途径合成氧代羰基化剂，不能说是工业上的有效方法。此处，采用作为通常公知的液-液两相体系的方法使易溶于水的哌嗪衍生物反应时，发现氧代羰基取代哌嗪衍生物的收率低至50％以下，原料哌嗪的2个氮原子同时被氧代羰基取代的副产物的生成量多于目的氧代羰基取代哌嗪衍生物。因此，需要开发氧代羰基取代哌嗪衍生物的简便且高收率的制造方法。本专利技术的目的在于提供一种使哌嗪衍生物进行氧代羰基化，高收率地制造氧代羰基取代哌嗪衍生物的方法。
技术实现思路
本专利技术人等对使哌嗪衍生物进行氧代羰基化，制造氧代羰基取代哌嗪衍生物的方法进行了深入研究，从而完成本专利技术。即、本专利技术提供一种，其特征在于，在使通式(1)表示的哌嗪衍生物氧代羰基化，制造由通式(2)表示的氧代羰基取代哌嗪衍生物时，使用水分含量为15重量％以下的有机溶剂， (式中、R1、R2、R3、R4可以相同也可以不同，表示i)氢原子、ii)碳数1～4的烷基、iii)碳数1～4的烷氧基、iv)卤素基团、v)羧基、vi)氨基甲酰基、vii)烷基的碳数为1～4的N-烷基氨基甲酰基，式中X表示i)碳数1～4的烷基、ii)碳数2～4的烯基、iii)碳数2～4的炔基、iv)芳环未被取代或被碳数1～4的烷基、碳数1～4的烷氧基、或者卤素基团取代的芳烷基、v)芳环未被取代或被碳数1～4的烷基、碳数1～4的烷氧基、或者卤素基团取代的芳基中的任一种，但R1、R2、R3、R4都是氢原子的情况除外)。此处，本专利技术的氧代羰基取代哌嗪衍生物包括外消旋体及光学活性体。具体实施例方式本反应的具体方法如下所述。本专利技术中使用的通式(1)表示的哌嗪衍生物是由1～4个取代基取代的哌嗪衍生物， (式中，R1、R2、R3、R4可以相同也可以不同，表示i)氢原子、ii)碳数1～4的烷基、iii)碳数1～4的烷氧基、iv)卤素基团、v)羧基、vi)氨基甲酰基、vii)烷基的碳数为1～4的N-烷基氨基甲酰基中的任何一个，但R1、R2、R3、R4都是氢原子的情况除外)，其具体物质例如有2-甲基哌嗪、2-乙基哌嗪、2，3-二甲基哌嗪、2-甲氧基哌嗪、2-异丙氧基哌嗪、2-甲氧基-5-正丁氧基哌嗪、2-氯哌嗪、2-溴哌嗪、2，6-二氯哌嗪、2-甲基-3-氯哌嗪、2-哌嗪羧酸、2-乙基-3-哌嗪羧酸、2-叔丁基-3-哌嗪羧酸、2-哌嗪甲酰胺、2-乙基-3-哌嗪甲酰胺、2-叔丁基甲酰胺、3-甲氧基-2-叔丁基甲酰胺、2-正丁基甲酰胺等，优选2-甲基哌嗪、2-乙基哌嗪、2，3-二甲基哌嗪，更优选2-甲基哌嗪。另外，上述物质都可以是外消旋体、光学活性体的任一种。另外，哌嗪衍生物可以是游离状态，也可以形成盐。例如有酒石酸盐、对，对’-二甲苯酰基酒石酸(PTTA)盐、邻，邻’-二甲苯酰基酒石酸(OTTA)盐、二苯甲酰基酒石酸(DBTA)盐、对，对’-二茴香酰酒石酸(DATA)盐等酒石酸盐类，安息香酸盐、3，5-二硝基安息香酸盐、1，3-苯二羧酸盐等安息香酸盐类、苯酚、硝基苯酚、间苯二酚、邻苯二酚等苯酚盐，盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐、四氯化铜盐、四溴化铜盐、三氯化钴盐等金属卤化物盐等。优选酒石酸及其衍生物的盐，更优选光学活性体酒石酸及其衍生物的盐。其次，本专利技术得到的氧代羰基取代哌嗪衍生物由通式(2)表示 (式中、R1、R2、R3、R4可以相同也可以不同，表示i)氢原子、ii)碳数1～4的烷基、iii)碳数1～4的烷氧基、iv)卤素基团、v)羧基、vi)氨基甲酰基、vii)烷基的碳数为1～4的N-烷基氨基甲酰基中的任何一个，式中X表示i)碳数1～4的烷基、ii)碳数2～4的烯基、iii)碳数2～4的炔基、iv)芳环未被取代或被碳数1～4的烷基、碳数1～4的烷氧基、或者卤素基团取代的芳烷基、v)芳环未被取代或被碳数1～4的烷基、碳数1～4的烷氧基、或者卤素基团取代的芳基中的任一种，但R1、R2、R3、R4都是氢原子的情况除外)，但是X优选叔丁基或苄基。具体物质例如有1-甲氧基羰基-2-甲基哌嗪、1-甲氧基羰基-3-甲基哌嗪、2-乙基-1-甲氧基羰基哌嗪、1-乙氧基羰基-2-甲基哌嗪、1-叔丁氧基羰基-2-甲基哌嗪、1-叔丁氧基羰基-3-甲基哌嗪、1-叔丁氧基羰基-2，3-二甲基哌嗪、1-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-3-甲基哌嗪、1-乙烯基氧代羰基哌嗪、1-乙烯基-2-甲基哌嗪、1-乙烯基-3-甲基哌嗪、1-烯丙基氧代羰基哌嗪、1-烯丙基氧代羰基-2-甲基哌嗪、1-烯丙基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氧代羰基取代哌嗪衍生物的制造方法，其特征在于，在使通式（１）表示的哌嗪衍生物氧代羰基化，制造由通式（２）表示的氧代羰基取代哌嗪衍生物时，使用水分含量为１５重量％以下的有机溶剂，＊＊＊式中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３ ］、Ｒ↑［４］可以相同也可以不同，表示ｉ）氢原子、ｉｉ）碳数１～４的烷基、ｉｉｉ）碳数１～４的烷氧基、ｉｖ）卤素基团、ｖ）羧基、ｖｉ）氨基甲酰基、ｖｉｉ）烷基的碳数为１～４的Ｎ－烷基氨基甲酰基中的任一种，式中Ｘ表示ｉ）碳数１～４的烷基、ｉｉ）碳数２～４的烯基、ｉｉｉ）碳数２～４的炔基、ｉｖ）芳环未被取代或被碳数１～４的烷基、碳数１～４的烷氧基、或者卤素基团取代的芳烷基、ｖ）芳环未被取代或被碳数１～４的烷基、碳数１～４的烷氧基、或者卤素基团取代的芳基中的任一种，但Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］都是氢原子的情况除外。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：森本正雄，佐藤治代，
申请(专利权)人：东丽泛应化学股，
类型：发明
国别省市：JP[日本]