3,6-二烷基-5,6-二氢-4-羟基-吡喃-2-酮的合成方法技术

本发明专利技术涉及使用式（１）的酰卤来制备式（Ⅰ）的δ－内酯的新方法，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｘ如在说明书中所定义，以及新型中间体。尤其，本发明专利技术涉及对映选择性地生产（Ｒ）－δ－内酯的方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,6－二烷基－5,6－二氢－4－羟基－吡喃－2－酮的合成方法本申请是中国专利申请0180441.X的分案申请，原申请的国际申请号是PCT/EP01/00866，申请日是2001年1月26日，专利技术名称是“，6-二烷基-5，6-二氢-4-羟基-吡喃-2-酮的合成方法”。本专利技术涉及，6-二烷基-5，6-二氢-4-羟基-吡喃-2-酮的生产方法。尤其，本专利技术涉及生产该化合物的对映选择性方法。δ-内酯，包括吡喃酮如，6-二烷基-5，6-二氢-4-羟基-吡喃-2-酮是制备各种精细化学品和药物活性化合物的有用中间体。例如，-己基-4-羟基-6-十一烷基-5，6-二氢-吡喃-2-酮是制备丙醇酸丙酯如四氢一制胰脂菌素(tetrahydrolipstatin)的公知前体。例如参阅U.S.专利Nos.5,245,056和5,99,720(二者授权于Karpf等人)；和U.S.专利Nos.5,274,14和5,420,05(二者授权于Ramig等人)。制备，6-二烷基-5，6-二氢-4-羟基-吡喃-2-酮如-己基-4-羟基-6-十一烷基-5，6-二氢-吡喃-2-酮的一种方法涉及使用金属作为还原剂进行α-卤代酯(通常α-溴酯)分子内环化。广义地说，这种反应通常被称之为分子内雷佛马茨基反应(Reformatsky reaction)。例如上述U.S.专利Nos.5,274,14和5,420,05(二者授权于Ramig等人)公开了使用“低价金属”如锌、Li、Na、K等(包括Zn的汞合金如Zn(Cu)和Zn(Ag))的分子内雷佛马茨基反应。虽然各种金属可以用于雷佛马茨基反应，但通常认为和广泛接受的是，一些金属如镁一般不能用于雷佛马茨基反应。例如参阅Advanced OrganicChemistry，第三版，March，J.，John Wiley & Sons，New York，NY.，1985，822-824页。然而，镁的使用在工业方法中比锌更理想，因为镁废料比锌废料更容易处理，而且对环境的危害较小。而且，许多雷佛马茨基反应，包括在U.S.专利Nos.5,274,14和5,420,05中公开的那些使用醚作为溶剂(参阅实施例5、10和12)，它们具有低沸点，即低于40℃，可以在生产设备内造成高浓度的溶剂蒸汽，从而产生了潜在有害的情况，尤其在大规模生产设备中。制备四氢一制胰脂菌素的其它方法使用β-羟基酯，例如-羟基十四烷酸甲酯作为中间体。例如参阅Pommier等人，Synthesis，1994，1294-100，Case-Green等人，Synlett.，1991，781-782，Schmid等人，Proceedings of theChiral Europe’94 Symposium 19-20，1994年9月，Nice，France和上述U.S.专利。制备丙醇酸丙酯的一些方法，如在授权于Karpf等人的上述U.S.专利中公开的那些使用β-羟基酯作为中间体来制备δ-内酯，然后用于丙醇酸丙酯的合成。分子的立体化学在分子的许多性能中是重要的。例如，众所周知的是，具有一个或多个手性中心，即立体化学中心的药物的生理性能取决于药物手性中心的立体化学。因此，能够控制化学反应的立体化学是有利的。许多丙醇酸丙酯，例如四氢一制胰脂菌素(奥利司他(orlistat))含有一个或多个手性中心。四氢一制胰脂菌素合成中的中间体如δ-内酯和β-羟基酯含有一个手性中心。这些中间体的一些合成方法，如在授权于Karpf等人的上述U.S.专利公开的那些涉及外消旋混合物的制备，该混合物然后在后一阶段中解析，以分离所需的异构体。其它方法涉及通过对映选择性还原相应的β-酮酯进行β-羟基酯的非对称合成。而且，为了获得所需产物的高收率，用于还原-氧代十四烷酸甲基酯的一些目前的非对称氢化法需要极纯的反应条件，例如，氢气纯度至少99.9％，因此进一步增加了生产相应β-羟基酯的成本。因此，对不需要锌型雷佛马茨基类反应的生产δ-内酯的方法存在着需求。对于在不需要极纯反应条件或高氢气压力的条件下对映选择性还原β-酮酯也存在着需求。本专利技术的一个实施方案提供了制备下式δ-内酯的方法 包括使下式的α-卤代酯与选自格利雅试剂、镁、镁-钠混合物、钐、锰和它们的混合物中的活性物质产生剂接触以形成所述δ-内酯 其中R1是C1-C20烷基；R2是H或C1-C10烷基；Y是卤素；和Z是腈，酯，酰胺，羟氨基酰胺，酰卤，酸酐，羧基碳酸根或羧基卤代甲酸根。这里使用的术语“处理”，“接触”或“反应”是指在适当的条件下添加或混合两种或多种试剂以生产出所述和/或所希望的产物。应该了解的是，产生所述和/或所希望的产物的反应可以不必直接从初始添加的两种试剂的结合物产生，即，可以有一种或多种中间体，它们在最终导致所述和/或所需产物形成的混合物中产生。术语“烷基”是指脂族烃类，它们可以是直链或支链基团。烷基任选能够被一个或多个取代基，如卤素，链烯基，炔基，芳基，羟基，氨基，硫代，烷氧基，羧基，氧代或环烷基取代。它们可以任选沿烷基插入一个或多个氧，硫，或取代或未取代的氮原子。示例烷基包括甲基，乙基，异丙基，正丁基，叔丁基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，三氯甲基，戊基，己基，庚基，辛基，癸基和十一烷基。术语“芳基”是指单环或双环碳环或杂环芳族环部分。芳基可以被一个或多个取代基，如卤素，链烯基，烷基，炔基，羟基，氨基，硫代，烷氧基或环烷基取代。示例芳基包括苯基，甲苯甲酰基，吡咯基，硫代苯基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，1，2，4-三唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基和异噁唑基。本专利技术提供了制备δ-内酯的方法，包括吡喃酮，如，6-二烷基-5，6-二氢-4-羟基-吡喃-2-酮。尤其，本专利技术提供了制备下式的δ-内酯的方法 其中R1是C1-C20烷基，优选十一烷基；和R2是H或C1-C10烷基，优选己基。本专利技术还提供了对映选择性生产δ-内酯I的方法。在本专利技术的一个实施方案中，对映选择性方法提供了(6R)-δ-内酯I，即下式的化合物 应该了解的是，分别地，式I的δ-内酯和相应的富含对映体的δ-内酯IA还可以以它们的互变异构形式存在，或与它们的互变异构形式平衡 和 因此，式I或IA的δ-内酯的任何参考隐含地分别包括式II或IIA的互变异构形式。在该方法的优选的实施方案中，R1是十一烷基和R2是己基。优选Y是溴。优选Z选自吗啉酰胺，N，O-二甲基羟基氨基酰胺，腈，酰氯，新戊酰酸酐，甲基酯，乙基酯，和叔丁基酯。优选所述活性物质产生剂是镁或格利雅试剂，例如氯化叔丁基镁或溴化叔丁基镁，优选氯化叔丁基镁。在优选的实施方案中，所述格利雅试剂与所述α-卤代酯的比率是大约∶1到大约5∶1。所述方法可以进一步包括添加选自捕集剂、金属活化剂、路易斯酸速率提高剂，和它们的混合物中的添加剂的步骤。以上方法可以进一步包括生产所述α-卤代酯的步骤，其中所述α-卤代酯生产步骤包括使下式的β-羟基化合物 与下式的α-卤代活化羰基化合物 在碱的存在下接触以产生所述α-卤代酯，其中X是卤素或C1-C10羧酸根。在本专利技术的优选实施方案中，所述δ-内酯和所述β-羟基化合物具有(R)-立体构型。所述方法可以进一步包括通过对映本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ⅺ）化合物的方法，＊＊＊（Ⅺ）其中Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基；Ｒ↑［２］是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基该方法包括以下步骤：ａ）制备下式（ⅠＡ）的δ－内酯：＊＊＊包 括使下式的α－卤代酯与选自格利雅试剂、镁、镁－钠混合物、钐、锰和它们的混合物中的活性物质产生剂接触以产生所述δ－内酯：＊＊＊其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］具有上述含义；Ｙ是卤素；和Ｚ是腈，酯，酰胺，羟氨基酰胺，酰卤，酸酐，羧基碳 酸根或羧基卤代甲酸根，ｂ）氢化式（ⅠＡ）化合物＊＊＊（ⅠＡ）以获得式（Ⅷ）的化合物：＊＊＊（Ⅷ）ｃ）随后在碱性条件下进行开环反应和对映体分离，以获得式（Ⅸ）的化合物：＊＊＊（Ⅸ）　 　其中Ｘ↑［＋］表示阳离子，ＰＧ表示ＯＨ－保护基团，ｄ）随后制备式（Ⅸ）的游离酸，成环和裂解基团ＰＧ，以获得式（Ⅹ）的化合物：＊＊＊（Ⅹ）ｅ）随后脱保护和与Ｎ－甲酰基－Ｓ－亮氨酸在Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下反应 ，获得了式（Ⅺ）的化合物。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：MP弗莱明，YK汉，LM霍奇斯，DA约翰斯顿，RP米切利，K普恩特纳，CR罗伯茨，M斯卡罗内，MA施温特，RJ托平，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]