哌嗪基氧代烷基四氢－β－咔啉及相关类似物制造技术

本文提供了式（Ｉ）的哌嗪基氧代烷基四氢－β－咔啉及相关类似物以及其制备方法和用途。这些化合物一般可用于体内或体外调节配体与组胺Ｈ３受体的结合，特别可用于治疗人、伴侣动物和家畜中的多种疾病。本文提供了药物组合物和治疗方法，以及使用这些配体检测组胺Ｈ３受体的方法（例如受体定位研究）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般性涉及哌嗪基氧代烷基四氢-β-咔啉及相关类似物，以及这些化合物用于治疗响应于组胺H3受体调节的病症的用途。本专利技术还涉及这些化合物作为检测和定位组胺H3受体的探针的用途。
技术介绍
激素和神经递质经常通过位于活细胞表面的特定受体蛋白调节多种生物功能。许多这些受体通过活化偶联的鸟苷三磷酸结合蛋白(G蛋白)来进行细胞内信号传递；这些受体总称为G蛋白偶联受体或GPCR。GPCR在调节细胞和器官功能上的重要作用引起了对这些受体作为新药剂靶标的关注。 组胺是一种多功能化学递质，其通过特定细胞表面GPCR传递信号。迄今为止，已经鉴定出四种组胺受体亚型H1、H2、H3和H4。组胺H3受体是突触前GPCR，其主要存在于中枢神经系统中，但是其也以较低水平存在于外周神经系统中。据报道编码H3受体的基因存在于包括人在内的多种生物中(参见Lovenberg等人，(1999)Molecular Pharmacology551101-07)，此基因的选择性剪接似乎得到多种同工型。组胺H3受体是自受体和异受体，其活化导致从脑中神经元释放的神经递质(包括组胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素和谷氨酸)减少。组胺H3受体参与对例如睡眠和觉醒、进食和记忆等过程的调节。 组胺H3受体的拮抗剂增加脑中组胺及其他神经递质的合成和释放，引起觉醒的延长、认知过程改善、进食减少和前庭反射正常化。这些拮抗剂可例如用作下列疾病的治疗剂例如中枢神经系统疾病比如阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症；情绪和注意力改变包括注意力缺陷多动症以及注意力缺陷疾病；记忆和学习疾病；认知障碍(例如轻度认知障碍和精神病理学中的认知障碍)；癫痫症；偏头痛以及与睡眠和觉醒调节相关的疾病，以及用于治疗和预防例如肥胖、进食障碍、糖尿病、眩晕、运动性疾病和过敏性鼻炎的病症。 因此，需要新的H3受体调节剂。本专利技术满足了此需求，并提供了另外的相关优点。
技术实现思路
在某些方面，本专利技术提供了式I的哌嗪基氧代烷基四氢-β-咔啉及相关类似物 包括其可药用盐、溶剂化物(例如水合物)以及酯。 在式I中 Y是C或N； 表示5元或6元任选取代的杂芳基，其与 表示的环稠合，还与 表示的环稠合； 表示苯基或5元或6元杂芳基，其与 表示的环稠合，每个苯基或杂芳基是任选取代的，优选被0至4个独立地选自下列的取代基取代 (i)氢、氨基、卤素、氰基、羟基、硝基和氧代基；以及 (ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、苯基C0-C2烷基或者(5元至7元杂环)C0-C2烷基；其各自是未取代的或者被氧代基、C1-C6烷基或者C1-C6烷氧基取代； n是0、1、2或3； m是0、1或2； o是1或2； R2代表0至4个独立地选自下列的取代基C1-C6烷基(例如C2-C6烷基或者C3-C6烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、C1-C6卤代烷基以及一起形成C1-C3亚烷基桥的基团； R4和R5 (i)独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基和C2-C6烷基醚；其各自被0至4个独立地选自下列的取代基取代氨基、氰基、氧代基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基以及5元至7元杂环烷基；使得R4和R5至少之一被含氮杂环或胺基取代；或者 (ii)一起形成4元至10元杂环烷基，其被0至4个独立地选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C2烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、苯基C0-C2烷基(4元至8元杂环烷基)C0-C2烷基以及一起形成C1-C3亚烷基桥的基团；其各自被0至4个独立选自下列的取代基取代氧代基、硝基、卤素、氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C3-C6烷酮基、C1-C6烷氧羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7环烷基以及4元至7元杂环烷基。 在某些方面中，本文提供的哌嗪基氧代烷基四氢-β-咔啉及相关类似物是H3受体调节剂，其表现出对组胺H3受体(优选人H3受体)的Ki不大于4微摩尔/升、1微摩尔/升、500纳摩尔/升、100纳摩尔/升、50纳摩尔/升或10纳摩尔/升，如使用针对H3受体GTP结合的检测所测定的。 在某些方面中，用可检测标记(例如放射性或荧光素缀合的)来标记本文提供的哌嗪基氧代烷基四氢-β-咔啉及相关类似物。 在另一些方面，本专利技术还提供了包含至少一种本文所提供的哌嗪基氧代烷基四氢-β-咔啉或相关类似物与生理上可接受载体或赋形剂的药物组合物。 在另一些方面，提供了用于调节H3受体活性的方法，其包括使表达H3受体的细胞(例如神经元)与如本文所述的至少一种H3受体调节剂相接触。此接触可在体内或体外发生，一般使用一定浓度的足以改变H3受体GTP结合的化合物在体外进行(例如使用本文实施例7所提供的测定)。 本专利技术还提供了用于治疗患者中响应于H3受体调节的病症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的至少一种H3受体调节剂。这些病症包括例如注意力缺陷疾病；注意力缺陷多动疾病；痴呆；精神分裂症；认知障碍(例如轻度认知障碍)；癫痫症；偏头痛；过度日间嗜睡(EDS)及相关疾病例如换班工作疾病、疲劳和疲劳相关疾病、时差综合症、发作性睡病、睡眠呼吸暂停、过敏性鼻炎、眩晕、晕动病；记忆障碍例如阿尔茨海默病；帕金森病；肥胖；进食障碍和糖尿病。 在另一些方面中，本专利技术提供了用于测定样品中是否存在H3受体的方法，其包括(a)使样品在允许如本文所述的H3受体调节剂与H3受体结合的条件下与所述H3受体调节剂相接触；和(b)检测与H3受体结合的所述H3调节剂的水平。 本专利技术还提供了经包装药物制剂，其包含(a)在容器中的如本专利技术所述的药物组合物；和(b)使用所述组合物治疗一种或多种响应于H3受体调节的病症(例如本文所述病症)的说明。 在另一个方面，本专利技术提供了制备本文所公开的化合物包括中间体的方法。 参考下述详细说明将使本专利技术的这些方面及其它方面更加明显。 专利技术详述 如上所述，本专利技术提供了哌嗪基氧代烷基四氢-β-咔啉及相关类似物。这些化合物可在多种背景下体外或体内用于调节H3受体活性。 术语 本文中一般使用标准命名描述化合物。对于具有不对称中心的化合物而言，应该理解的是(除非另作说明)涵盖其所有光学异构体和混合物。另外，具有碳-碳双键的化合物可以是Z型和E型，除非另有说明，化合物的所有同分异构体形式均包含在本专利技术中。当化合物以多种互变异构形式存在时，所述化合物不限于任何一种具体的互变异构体，而是旨在涵盖所有互变异构形式。本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物：　　＊＊＊，　　或其可药用盐或水合物，其中：　　Ｙ是Ｃ或Ｎ；　　＊＊＊表示５元或６元杂芳基，其与＊＊＊表示的环稠合，还与＊＊＊表示的环稠合；　　＊＊＊表示苯基或５元或６元杂芳基，其与＊＊＊表示的环稠合，每个苯基或杂芳基被０至４个独立地选自下列的取代基取代：　　（ｉ）氢、氨基、卤素、氰基、羟基、硝基和氧代基；以及　　（ｉｉ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基）Ｃ↓［０］－Ｃ↓［２］烷基↓［３］－Ｃ↓［６］烷酮基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧羰基、单－或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基、单－或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基羰基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基以及４元至７元杂环烷基。、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烷基醚、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基磺酰基、单－或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基Ｃ↓［０］－Ｃ４烷基、苯基Ｃ↓［０］－Ｃ↓［２］烷基或者（５元至７元杂环）Ｃ↓［０］－Ｃ↓［２］烷基；其各自是未取代的或者被氧代基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基取代；　　ｎ是０、１、２或３；　　ｍ是０、１或２；　　ｏ是１或２；　　Ｒ↓［２］代表０至４个独立选自下列的取代基：Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基）Ｃ↓［０］－Ｃ↓［２］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基以及一起形成Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］亚烷基桥的基团；　　Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］：　　（ｉ）独立地选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基和Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烷基醚；其各自被０至４个独立选自下列的取代基取代：氨基、氰基、氧代基、单－或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基、单－或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基羰基以及５元至７元杂环烷基；使得Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］至少之一被含氮杂环或胺取代；或者　　（ｉｉ）一起形成４元至１０元杂环烷基，其被０至４个独立选自下列的取代基取代：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基、单－或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒂莫西M考德威尔，高洋，许月莲，谢玲红，
申请(专利权)人：纽罗根公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]