本发明专利技术是一种如下述式（Ⅰ）化合物Ｎ－对氟苄基－Ｎ－苯氧基乙酰哌嗪的制备方法，式中Ｒ１是羰基，饱和碳，取代环烯基，Ｒ２是烷基及芳香取代烷基（Ｃ１－Ｃ１５），取代环烯基，肟碳，Ｒ３是烷基（Ｃ１－Ｃ５），烷氧基（Ｃ１－Ｃ５），酰基。相对于已有专利，本发明专利技术提供了一种合成三类新化合物的方法，此方法具有操作简便、原料易得等优点。本发明专利技术所合成的三类新化合物都具有手性Ｎ－对氟苄基－２－甲基哌嗪结构，此类结构具有抑制化学因子与ＭＩＰ－１α等作用，具有一定的药物活性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类哌嗪类衍生物的制备，尤其涉及N-对氟苄基-N-苯氧基乙酰哌嗪衍生物的制备。其化学结构式如下 式中R1是羰基，饱和碳，取代环烯基。R2是烷基及芳香取代烷基(C1-C15)，取代环烯基，肟碳。R3是烷基(C1-C5)，烷氧基(C1-C5)，酰基。
技术介绍
常见炎症和自身免疫疾病的主要特征是白细胞的空间迁移及浸润(趋化作用)。一些炎性细胞在粘附分子、趋化因子和受体的作用下，可穿过毛细血管壁而聚集于炎症组织，从而释放多种细胞因子，导致炎症疾病的发展和恶化。作为G-蛋白偶联受体家族的一员，趋化因子受体CCR1表达在主要的炎性免疫细胞之中，其中包括单核细胞、中性粒细胞，嗜酸性细胞，嗜碱性细胞，巨噬细胞，T淋巴细胞等多种主要炎症和免疫细胞表面.鉴于它在白细胞的和后来的病理学方面的重要作用，CCR1被认为是一个有吸引力的治疗靶标.至今，已有若干合成的CCR1拮抗剂完成动物测试和进入临床研究。除了一般其它G蛋白偶联受体作为药物靶标的优势，CCR1还有以下优势。第一，CCR1拮抗剂的安全性已被临床实验所证实。这对治疗慢性疾病尤其是至关重要的。第二，由于炎症和自身免疫疾病的多样性和复杂性，针对单一靶标的治疗往往难以奏效。而在组合治疗中使用CCR1拮抗剂既可提高疗效，也能减低副作用。举例而言，用CCR1拮抗剂BX471和Cyclosporine共同处理过的大鼠的器管移植的存活期远长于经单一治疗的对照(Horuk，2001)。第三，因为白细胞的迁移和浸润是炎症反应的共性，CCR1在许多疾病的致病过程中(包括类风湿关节炎，过敏性炎症，器官移植排异，肾损伤和肺纤维化)都起着相同作用，另外，近期连续有报道证明炎症与心血管，糖尿病和肥胖症等多种临床疾病的发生密切相关，所以，CCR1拮抗剂将有可能应用在更多疾病的治疗中。制备本专利所合成的N-对氟苄基-N-苯氧基乙酰哌嗪衍生物，从目前的相关文献来看没有相关的合成记录和制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种N-对氟苄基-N-苯氧基乙酰哌嗪衍生物的制备方法。本专利技术的技术方案如下本专利技术提出的制备新的CC趋化因子受体1(CC chemokine receptorl，CCR1)拮抗剂的方法，反应路线如下 一种如下述式(I)化合物N-对氟苄基-N-苯氧基乙酰哌嗪的制备方法， 式中R1是羰基，饱和碳，取代环烯基。R2是烷基及芳香取代烷基(C1-C15)，取代环烯基，肟碳。R3是烷基(C1-C5)，烷氧基(C1-C5)，酰基。a)以对氟苄胺与氯乙酸甲酯为起始原料，在溶剂中经碱催化生成式(II)化合物； b)由式(II)化合物与N-BOC-L-丙氨酸在溶剂中经DCC与HOBt催化生成式(III)化合物； c)式(III)化合物经三氟乙酸脱保护后不经分离提纯在碱性溶液中生成式(IV)化合物； d)(IV)化合物在溶剂中经四氢铝锂还原生成式(V)化合物； e)式(V)化合物与氯乙酰氯在溶剂中经碱催化生成式(VI)化合物； f)式(VI)化合物与邻氨基对氯苯酚反应选择性生成式(VII)化合物； g)式(VII)化合物分别与式(VIII)化合物和式(XI)化合物反应依次生成式(IX)化合物和式(XII)化合物，式(VII)化合物在碱性下与式(XV)化合物反应得到式(XVI)化合物； h)式(IV)化合物用三氟乙酸脱保护生成式(X)化合物；式(XII)化合物与氨气在溶剂中反应生成式(XIII)化合物；式(XVI)化合物利用还原剂还原生成式(XVII)化合物； 优化地，步骤a)所用的溶剂为乙醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷等，所用的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等。优化地，步骤b)所使用的溶剂二氯甲烷，所用的催化剂为DCC及HOBt；其中DCCN，N’-二环己基碳二亚胺HOBt1-羟基苯并三氮唑。优化地，步骤c)中所用的酸为三氟乙酸，碱为碳酸钠。优化地，步骤d)中所有的还原剂为四氢铝锂，溶剂为四氢呋喃。优化地，步骤e)中所用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷，所用的碱为三乙胺、吡啶。优化地，步骤f)中所用溶剂为乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等，所用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠等，所用的催化剂为四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、三乙基苄基溴化铵等。优化地，步骤g)中所合成的三类中间体化合物均未见报道。合成式(IX)化合物所用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等，所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等，所用的催化剂为四丁基碘化铵；合成式(XII)化合物所用的溶剂N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等，所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等，所用的催化剂为四丁基碘化铵；合成式(XVI)化合物所用的溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等，所用的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺等，所用的催化剂为四丁基碘化铵。优化地，步骤h)中所合成的三类化合物均未见报道，并且均是潜在的药物。合成式(X)化合物所用的酸为三氟乙酸；合成化合物(XIII)所用的溶剂为乙醇、甲醇；合成式(XVII)化合物所用的溶剂为乙醇，所用的还原剂为硼烷-吡啶络合物，所用的酸为10％盐酸。本专利技术所具有的优点是相对于已有专利，本专利提供了一种合成三类新化合物的方法，此方法具有操作简便、原料易得等优点。本专利所合成的三类新化合物都具有手性N-对氟苄基-2-甲基哌嗪结构，此类结构具有抑制化学因子与MIP-1α等作用，具有一定的药物活性。具体实施例方式实施例1一种如下述式(I)化合物N-对氟苄基-N-苯氧基乙酰哌嗪的制备方法， 式中R1是羰基，饱和碳，取代环烯基。R2是烷基及芳香取代烷基(C1-C15)，取代环烯基，肟碳。R3是烷基(C1-C5)，烷氧基(C1-C5)，酰基。a)以对氟苄胺与氯乙酸甲酯为起始原料，在溶剂中经碱催化生成式(II)化合物；步骤a)所用的溶剂为乙醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷等，所用的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等。具体实施例如下式(II)化合物N-对氟苄基苷氨酸甲酯的制备在装有滴液漏斗、回流冷凝管、电动搅拌器的500mL的三口瓶中，加入对氟苄胺(12.52g，0.1moL)、三乙胺(28mL，0.2moL)、二氧六环(100mL)，回流下缓慢滴加氯乙酸甲酯(8.8mL，0.1moL)与二氧六环(50mL)的溶液，滴毕，回流反应8h，冷却，倒入300mL水中，用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，经柱层析分离得到浅黄色油状式(II)化合物15.44g，收率为65.2％。1H-NMR(CDCl3，500M)δ2.001(s，1H)，3.358(s，2H)，3.678(s，3H)，3.719(s，2H)，6.935-6.981(m，2H)，7.239-7.267(m，2H)。 b)由式(II)化合物与N-BOC-L-丙氨酸在溶剂中经DCC与HOBt催化生成式(III)化合物；步骤b)所使用的溶剂二氯甲烷，所用的催化剂为DCC及HOBt；其中DCCN，N’-二环己基碳二亚胺HOBt1-羟基苯并三氮唑。 具体实施例如下式(III)化合物N-BOC-L-丙氨酰-(N-对氟苄基氨基酸甲酯)的制备在装有滴液漏斗、回流冷凝管、电动搅拌器的25本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如下述式（Ⅰ）化合物Ｎ－对氟苄基－Ｎ－苯氧基乙酰哌嗪的制备方法， ＊＊＊ （Ⅰ） 式中Ｒ１是羰基，饱和碳，取代环烯基。 Ｒ２是烷基及芳香取代烷基（Ｃ１－Ｃ１５），取代环烯基，肟碳。 Ｒ３是烷基（Ｃ１－Ｃ５），烷氧基（Ｃ１－Ｃ５），酰基。 其特征在于： ａ）以对氟苄胺与氯乙酸甲酯为起始原料，在溶剂中经碱催化生成式（Ⅱ）化合物； ＊＊＊ （Ⅱ） ｂ）由式（Ⅱ）化合物与Ｎ－ＢＯＣ－Ｌ－丙氨酸在溶剂中经ＤＣＣ与ＨＯＢｔ催化生成式（Ⅲ）化合物； ＊＊＊ （Ⅲ） ｃ）式（Ⅲ）化合物经三氟乙酸脱保护后不经分离提纯在碱性溶液中生成式（Ⅳ）化合物： ＊＊＊ （Ⅳ） ｄ）（Ⅳ）化合物在溶剂中经四氢铝锂还原生成式（Ⅴ）化合物； ＊＊＊ （Ⅴ） ｅ）式（Ⅴ）化合物与氯乙酰氯在溶剂中经碱催化生成式（Ⅵ）化合物； ＊＊＊ （Ⅵ） ｆ）式（Ⅵ）化合物与邻氨基对氯苯酚反应选择性生成式（Ⅶ）化合物； ＊＊＊ （Ⅶ） ｇ）式（Ⅶ）化合物分别与式（Ⅷ）化合物和式（Ⅺ）化合物反应依次生成式（Ⅸ）化合物和式（Ⅻ）化合物，式（Ⅶ）化合物在碱性下与式（ⅩⅤ）化合物反应得到式（ⅩⅥ）化合物； ＊＊＊ ｈ）式（Ⅸ）化合物用三氟乙酸脱保护生成式（Ⅹ）化合物；式（Ⅻ）化合物与氨气在溶剂中反应生成式（ⅩⅢ）化合物；式（ⅩⅥ）化合物利用还原剂还原生成式（ⅩⅦ）化合物； ＊＊＊。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘颢，姚培圆，李孝训，
申请(专利权)人：莱阳农学院，
类型：发明
国别省市：95[中国|青岛]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。