一种化合物，其特征在于，该化合物具有结构： ＊＊＊ 其中： Ｘ和Ｙ分别选自氮、氧和可任选取代的碳； Ａ↓［１］和Ａ↓［２］是可任选取代的芳基、芳基氨基、芳氧基或杂芳基； Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］分别选自氢、羟基、和可任选取代的低级烷基、环状低级烷基、烷基氨基烷基、低级烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、芳基和杂芳基； Ｒ↓［１］’、Ｒ↓［２］’、Ｒ↓［３］’和Ｒ↓［４］’分别选自氢和可任选取代的低级烷基； Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］分别选自氢、羟基、卤素、羧基、硝基、氨基、酰氨基、脒基、酰亚氨基、氰基和取代或未取代的低级烷基、低级烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷基氨基羰氧基、芳基氨基羰氧基、甲酰基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、氨基芳基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、氨基烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基，脒基、环烷基、环酰氨基、环硫代酰氨基、环脒基、杂环基、杂环脒基、环酰亚氨基、杂环酰亚氨基、胍基、芳基、联芳基、杂芳基、杂联芳基、杂环基、杂环烷基、芳基磺酰基和芳基亚磺酰氨基； 及其药物学上可接受的盐。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抑制糖元合成酶激酶3(GSK3)的碳环化合物，和含有这些化合物的药物组合物，以及该化合物和组合物单独或联合其它药物学上活性的药剂的用途。本专利技术提供的化合物和组合物具有在治疗由GSK3活性介导的疾病，如糖尿病、阿耳茨海默氏病和其它神经变性疾病(如帕金森氏病和杭廷顿氏舞蹈病)、肥胖症、动脉硬化心血管疾病、原发性高血压、多囊卵巢综合征、X综合征、缺血(特别是大脑缺血)、外伤性脑损伤、双向性精神障碍，免疫缺陷或癌症等疾病中的利用性。
技术介绍
糖元合成酶激酶3(GSK3)是丝氨酸/苏氨酸激酶，对其已鉴别出了两种同工型α和β。Woodgett，生物化学潮流，16177-81(1991)。两种GSK3同工型在静息细胞中都是组成活性的。最初，GSK被鉴定为通过直接磷酸化抑制糖元合成酶的激酶。在胰岛素活化时，GSK3被灭活，从而使糖元合成酶活化，和可能的其它胰岛素依赖性的事件，如糖元运输能够进行。后来，已显示其它生长因子，它们像胰岛素一样，通过受体酪氨酸激酶(RTK)发出信号也灭活GSK3。这些信号分子包括IGF-1和EGF。Saito等，生物化学杂志，30327-31(1994)；Welsh等，生物化学杂志，294625-29(1993)；和Cross等，生物化学杂志，30321-26(1994)。抑制GSK3活性的药剂在治疗由GSK的活性介导的疾病中是有用的。另外，GSK3的抑制模拟生长因子信号途径的活化，因此GSK3抑制剂对治疗这些信号途径活性不足的疾病是有用的。下文描述了可用GSK3抑制剂治疗的疾病的例子。糖尿病2型糖尿病是老化过程中持续增长的普遍疾病。其最初特征是对胰岛素敏感性的降低，和循环胰岛素浓度的补偿性上升，后者是维持正常血液葡萄糖水平必需的。胰腺β细胞的分泌的增加导致了胰岛素水平提高，导致的高胰岛索血症是与糖尿病的心血管并发症相关的。随着胰岛素抗性恶化，对胰腺β细胞的要求稳定提高，直到胰腺再不能提供足够水平的胰岛素，导致血糖水平提高。最终，发生明显的高血糖症和高血脂症，导致与糖尿病有关的破坏性的长期并发症，包括心血管疾病、肾衰竭和失明。尚未了解导致2型糖尿病的确切机制，但该机制导致葡萄糖对骨骼肌的运输受到损害，肝葡萄糖生产增加，和胰岛素应答不充分。膳食改善通常是无效的，因此大多数病人最终需要药物干涉，来有效防止和/或减缓疾病并发症的发展。可用一种或多种可购得的口服抗-糖尿病药剂治疗许多病人，包括磺脲，来提高胰岛素分泌。磺脲药物的例子包括抑制肝葡萄糖生产的甲福明，和曲格列酮，一种胰岛素敏化药物。尽管利用这些药剂，30-40％的糖尿病不能用这些药物充分控制，而需要皮下胰岛素注射。另外，这些治疗各有副作用。例如，磺脲能导致低血糖，而曲格列酮能导致严重的肝中毒。目前，需要新颖和改良的药物来治疗前驱糖尿病和糖尿病病人。如上所述，GSK3抑制刺激胰岛素依赖性的过程，而且因此在治疗2型糖尿病中是有用的。最近用锂盐获得数据提供了支持该观点的证据。最近已报道锂离子能抑制GSK3活性。Klein等，PNAS 938455-9(1996)。1924年以来，已报道锂具有抗糖尿病效果，包括减少血浆葡萄糖水平，提高吸收，加强胰岛素，上调葡萄糖合成酶活性和刺激皮肤、肌肉和脂肪细胞中的糖元的合成。然而，在抑制GSK3活性的使用中锂还未被广泛接受，可能是因为其文献记载的对GSK3以外的分子靶的效果。嘌呤类似物5-碘结核菌素(也是GSK3抑制剂)，在大鼠肝细胞中也刺激糖元合成并拮抗胰高血糖素和后叶加压素对糖元合成酶的灭活。Fluckiger-Isler等，生物化学杂志，29285-91(1993)；和Massillon等，生物化学杂志299123-8(1994)。然而，也已显示该化合物抑制其它丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶。Massillon等，生物化学杂志299123-8(1994)。阿耳茨海默氏病GSK3也涉及与阿耳茨海默氏病(AD)相关的生物途径。AD的病理学特征是淀粉样前体蛋白(APP)的非正常加工形式的胞外斑，称为β-淀粉肽(β-AP)，和含有大部分由高磷酸化τ蛋白组成的成对螺旋纤丝的胞内神经纤维缠结的发展。GSK3是已发现的许多在PHFτ特征性非正常位点上体外磷酸化τ蛋白的激酶之一，而且是已被证明在活细胞和动物体内进行该作用的唯一激酶。Lovestone等，当前生物学41077-86(1994)；和Brownlees等，神经报道83251-3255(1997)。另外，GSK3激酶抑制剂，LiCl，在细胞中封闭τ高磷酸化。Stambolic等，当前生物学61664-8(1996)。因此GSK3活性可能对于神经纤维缠结的产生和因此对于疾病的发展作出贡献。近来已显示GSK3β和另一种AD发病机理中的关键蛋白，早老蛋白presenillin 1(PS1)有关。Takashima等，PNAS 959637-9641(1998)。PS1基因中的突变导致β-AP产生的增加，但该文作者也证明突变的PS1蛋白与GSK3β结合得更紧密，并且加强τ的磷酸化，其与PS1的相同区域结合。有趣的是，也已显示另一种GSK3底物，β-连环蛋白，与PS1结合。Zhong等，自然395698-702(1998)。GSK3磷酸化时降解的目标是胞液β-连环蛋白，而降低的β-连环蛋白活性与神经元细胞对β-AP诱导的神经元凋亡敏感性的增加有关。因此，GSK3β和突变PS1增加的缔合可说明在PS1突变性AD病人大脑中已观察到的β-连环蛋白水平的降低，和疾病相关的神经元细胞死亡的增加。与这些观察一致，已显示反义而不是有义GSK3的注射，在体外封闭β-AP对神经元的病理学作用，导致细胞死亡开始延迟24小时，并使1小时的细胞存活率从12提高到35％。Takashima等，PNAS 907789-93(1993)。在这些后来的研究中，胞内GSK3活性的加倍先于细胞死亡作用(施用β-AP3-6小时内)，提示除了提高GSK3与其底物的接近性的遗传机制外，β-AP确实能提高GSK3活性。通过观察到GSK3蛋白质表达水平(但就此而言，不是比活性)在AD的突触后上清液中，比在正常脑组织中增加了50％提供了GSK3对AD的作用的进一步证据。Pei等，神经病理学实验杂志5670-78(1997)。甚至最近，也显示治疗浓度的锂(一种已知的GSK3抑制剂)通过影响淀粉样前体蛋白(APP)切割封阻β-AP的产生。Phiel等，Nature 423(22)435-438(2003)。由于GSK3也使得τ蛋白(神经纤维缠结的主要元件)磷酸化，GSK3的抑制同时减少了淀粉样斑和神经纤维缠结，可用于治疗阿耳茨海默氏病。其它CNS疾病除了锂盐对上述疾病的作用，使用锂盐治疗双向性精神障碍疾病(躁狂抑郁综合征)有很长的历史。该对锂的临床反应可反映GSK3和双向性精神障碍的病源有关，在该情况下GSK3抑制剂将与该指标有关。为了支持该观点，最近已显示2-丙基戊酸钠(valproate)(另一种常用于治疗双向性精神障碍的药物)也是GSK3抑制剂。Chen等，神经化学杂志721327-1330(1999)。锂和其它GSK3抑制剂可对治疗双向性精神障碍起作用的机制是提高经受反常高水平的，由神经本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：J·M·努斯，S·萨布拉马尼安，A·S·瓦格曼，
申请(专利权)人：希龙公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。