三环化合物的对映选择性烷基化制造技术

一种式Ⅵ表示化合物的对映选择性制备方法　　　　＊＊＊　　Ⅵ　　　　其中Ｒ↓［１］为Ｈ或保护基团；　　　　所述方法包括将式Ⅴ表示化合物　　　　＊＊＊　　Ⅴ　　　　在惰性有机溶剂中与至少约一当量的以下各化合物接触，以形成反应混合物：　　　　（ｉ）式Ⅺ表示的手性氨基醇　　　　＊＊＊　　Ⅺ　　　　其中Ｒ为芳基、烷芳基、烷氧基芳基、芳基芳基、杂芳基或多环芳基或式Ⅻ　　　　＊＊＊　　Ⅻ　　　　其中在式Ⅻ中，虚线表示任选的第二根键，且其中Ｒ↑［２］选自烷氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基和ＮＲ↑［Ａ］Ｒ↑［Ｂ］，其中Ｒ↑［Ａ］和Ｒ↑［Ｂ］独立为烷基或芳基，且Ｒ↑［２］任选被一个或多个烷氧基取代；　　　　（ｉｉ）式Ⅹ表示化合物　　　　＊＊＊　　Ⅹ　　　　其中ＬＧ为离去基团，且Ｒ↓［１］为Ｈ或保护基团；和　　　　（ｉｉｉ）有机醚或胺添加剂或它们的混合物；　　　　然后向所述反应混合物中加入至少一当量非－亲核强碱的有机溶剂溶液，并任选加入一当量的水或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］醇来制备式Ⅵ表示的化合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术提供用于制备式I手性三环化合物的中间体的对映选择性制备方法。 美国专利第5,760,232、5,874,442、5,719,148、5,998,620和6,372,909号公开了制备式I的三环化合物的方法，及其作为法尼基蛋白转移酶抑制剂的抑制剂的用途。美国专利第6,307,048号公开了制备式I化合物的多步骤方法。需要更短、更有效的制备式I手性三环化合物的方法。专利技术概要本专利技术也提供制备式VI表示化合物的对映选择性方法 其中R1为H或保护基团；所述方法包括将式V表示化合物 在惰性有机溶剂中与至少约一当量的以下各化合物接触，以形成反应混合物(i)式XI表示的手性氨基醇 其中R为芳基、烷芳基、烷氧基芳基、芳基芳基、杂芳基或多环芳基或式XII 其中在式XII中，虚线表示任选的第二根键，且其中R2选自烷氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基和NRARB，其中RA和RB独立为烷基或芳基，且R2任选被一个或多个烷氧基取代；(ii)式X表示化合物 其中LG为离去基团，且R1为H或保护基团；和(iii)有机醚或胺添加剂或它们的混合物；其中胺为烷基胺、芳胺、烷基芳胺或芳基烷胺；然后向所述反应混合物中加入至少约一当量的非-亲核强碱的有机溶剂溶液，并任选加入有效量的水或C1-C3醇来制备式VI表示的化合物。本专利技术也提供制备式V表示化合物的方法 所述方法包括以下步骤(1)将式IIA或IIB表示化合物或IIA和IIB的混合物 在至少催化当量的碱性碘化物或碘和氢溴酸存在下，与至少约一当量的亚磷酸在水中接触，以形成反应混合物，然后向所得反应混合物中加入至少约一当量的次磷酸，以形成式IIIA或IIIB表示化合物或式IIIA和IIIB表示化合物的混合物 (2)在有机酸和低级链烷醇存在下，将所得式IIIA和IIIB表示化合物或单一异构体与至少约一当量的溴接触，以形成式IVA或IVB表示化合物或式IVA和IVB表示化合物的混合物。 本专利技术也提供制备式I表示化合物的方法。 该方法包括以下步骤将其中R1为H的式VI化合物 与一当量的氰酸钠(NaOCN)在包含有效量水的水互溶有机溶剂中接触，以形成式I化合物。专利技术详述本文使用的术语“烷基”指的是具有1-6个碳原子的直链或支链烃链基团。本文使用的术语“卤素”指的是氟、氯、溴或碘。本文使用的术语“烷氧基”指的是C1-C6烷氧基，包括甲氧基和乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-、异-和叔丁氧基、正-、异-、仲-和新戊基；优选甲氧基和乙氧基。本文使用的术语“芳基”指的是具有至少一个芳环的碳环基。典型的芳基包括苯基和1-或2-萘基。本文使用的术语“芳氧基”指的是具有式AR-O-的芳基，其中AR为芳基且O为二价氧。典型的芳氧基包括苯氧基和1-或2-萘氧基。本文使用的术语“烷芳基”指的是具有一至五个烷基的芳基。典型的烷芳基包括2-、3-或4-甲基苯基、2-、3-或4-乙基苯基、2，3-、3，5-、2，6-和3，6-二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基。本文使用的术语“芳基芳基”指的是具有至少一个芳基的芳基。典型的芳基芳基包括联苯基和苯基-取代的萘基，例如3-苯基。本文使用的术语“杂芳基”指的是芳环中具有一个或多个杂原子的芳基。杂芳基表示具有1个或2个独立选自O、S或N的杂原子的5个或6个原子的环状芳基或11-12个原子的双环基团，所述杂原子插入碳环环结构并具有足够数目的离域π电子以提供芳族特性，条件是该环不含有相邻的氧和/或硫原子。对于6-元杂芳环，碳原子可被R9、R10或R11基团所取代。氮原子可形成N-氧化物。包括所有区域异构体(regioisomers)，如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。典型的6-元杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基以及它们的N-氧化物。5-元的为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基和异噁唑基。5-元杂芳环为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基和异噁唑基。具有一个杂原子的5-元环可通过2-或3-位连接；具有两个杂原子的5-元环优选通过4-位连接。双环基团典型地为衍生自以上定义杂芳基的苯并-稠合环系统，如喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基。本文使用的术语“多环芳基”指的是具有多于两个芳环的芳基，例如蒽。本文使用的术语“对映体过量(ee)”表示通过R-对映异构体的量减去S-对映异构体的量，并除以R-对映异构体和S-对映异构体的量之和获得的百分比e.e.％＝100×(R-对映异构体-S-对映异构体)/(R-对映异构体+S-对映异构体)。依照本专利技术方法制备的式I化合物具有的ee＞98％，即含有小于1％的S-对映异构体。离去基团(“LG”)的非限定性实例包括磺酸酯(如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、氯磺酸酯(对-氯甲苯磺酸酯)和溴磺酸酯(对-溴甲苯磺酸酯))、磷酸酯(如磷酸烷基酯，例如磷酸二乙酯)、苯甲酸酯和卤化物。优选离去基团LG为磺酸酯，更优选甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，且最优选甲磺酸酯。保护基团可为适用于保护哌啶环中氮原子的任何基团。保护基团的非限定性实例包括磺酸酯和酰基，如叔丁氧羰基(t-Boc)、 和 优选保护基团为酰基，且更优选为叔丁氧羰基(t-Boc)。合适的非-亲核强碱实例包括但不限于锂碱，例如二异丙基氨基化锂(LDA)、N-丁基-N-苯基氨基化锂、N-乙基-N-苯基氨基化锂、2，2，6，6-四甲基哌啶锂、4-甲基哌嗪化-1-锂、哌嗪化-1，4-二锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠、二(三甲基甲硅烷基)氨基化钾、异丙基氯化镁、苯基锂、苯基氯化镁、二乙基氨基化锂和叔丁醇钾。优选非-亲核强碱为二异丙基氨基化锂(LDA)、N-丁基-N-苯基氨基化锂、N-乙基-N-苯基氨基化锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂，更优选非-亲核强碱为二异丙基氨基化锂或N-乙基-N-苯基氨基化锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂，最优选非-亲核强碱为二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂和二异丙基氨基化锂。本文使用的术语“有机胺或醚添加剂”指的是烷基醚、烷基胺或芳胺和它们的混合物。合适的烷基醚实例包括但不限于低级烷基醚，如异丙醚、异丙基甲基醚、异丙基乙基醚、异丁基甲基醚、异丁基乙基醚、叔丁基甲基醚和叔丁基乙基醚。合适的烷基胺实例包括但不限于单-、二-和三烷基胺，例如异丙基胺、异丁基胺、二-异丙基胺、四甲基乙二胺(“TMEDA”)和叔丁基胺。合适的芳胺实例包括但不限于苯胺、2，6-二甲基苯胺和1-萘基胺和2-萘基胺，N-烷基苯胺，如N-乙基苯胺、N-异丙基苯胺、N-丁基苯胺，N-芳基苯胺，如N-苯基-N-苄基胺、N-苯基(1-萘基胺)和N-苯基(2-萘基胺)，N，N-二烷基苯胺，如甲基异丙基苯胺、N，N-二甲基苯胺，2-异丙基苯胺。优选使用2-异丙基苯胺或N-N-苯基(1-或2-萘基胺)；更优选使用2-异丙基苯胺。本文使用的术语“手性有机酸”包括但不限于N-乙酰基-L-苯丙氨酸、N-α-(叔丁氧羰基)-L-天冬酰胺、二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸、N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸、(S)-(-)-2-羟基-3，3-二甲基-丁酸和(1R)-(+)-樟脑酸。优选使用N-乙酰基-L-苯丙氨酸或N-α-(叔丁氧本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈星，黄以诚，J·M·埃克尔特，邹难非，梁峰，A·S·金米德，M·波伊里耶，T·K·蒂鲁文加达姆，吴光中，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：