本发明专利技术公开的泰妥拉唑的制备方法，依次包括如下步骤：以２，３，５－三甲基－４－硝基吡啶氮氧化物为原料，在酸酐存在下重排、水解得２－羟甲基－３，５－二甲基－４－硝基吡啶，与氯化试剂反应制得２－氯甲基－３，５－二甲基－４－硝基吡啶，然后与２－巯基－５－甲氧基咪唑并［４，５－ｂ］吡啶缩合得２－（３，５－二甲基－４－硝基吡啶－２－基甲硫基）－５－甲氧基咪唑并［４，５－ｂ］吡啶，再与甲醇钠反应取代硝基得２－（３，５－二甲基－４－甲氧基吡啶－２－基甲硫基）－５－甲氧基咪唑并［４，５－ｂ］吡啶，最后，以有机酸为溶剂，以过酸为氧化剂氧化硫醚制得泰妥拉唑。采用本发明专利技术制备泰妥拉唑操作简单，原料易得，收率较高，产品纯度好。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制备一种治疗消化道溃疡的新型H+/K+-ATP酶抑制剂。
技术介绍
现有泰妥拉唑的主要制备方法有两种方法一(Span.ES 550070，Span.ES534 275)是以2，3-二胺基-6-甲氧基吡啶与-硫代甲酸直接缩合得中间体2-咪唑并吡啶，再氧化得泰妥拉唑；方法二(EP254588)采用中间体2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶氮氧化物为原料，先甲氧基化制得2，3，5-三甲基-4-甲氧基吡啶氮氧化物，再重排、氯化得2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐，然后与2-巯基-5-甲氧基咪唑并吡啶在碱性条件下缩合得中间体2-咪唑并吡啶，最后氧化得泰妥拉唑。方法一使用的中间体-硫代甲酸制备过程繁琐，后处理麻烦，收率也低；方法二先将2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶氮氧化物甲氧基化，再重排制2-羟甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶时反应比较剧烈，副产物较多，收率偏低。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种高收率、操作简单和产品质量稳定的制备泰妥拉唑的方法。本专利技术的，依次包括如下步骤第一步以2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶氮氧化物为原料，在有机酸存在下，与有机酸相应的酸酐于60～120℃进行重排，然后于50～70℃，在无机酸中进行水解反应得2-羟甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶，2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶氮氧化物与有机酸的重量比为1∶0.5～2.5，酸酐与2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶氮氧化物的重量比为1～2∶1；水解所用的无机酸与2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶氮氧化物的重量比为1.5～10∶1；第二步2-羟甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶与氯化试剂于40～65℃下，以卤代烃为溶剂，反应制得2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶，2-羟甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶与氯化试剂的摩尔比为1∶1.2～5，2-羟甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶和溶剂卤代烃的重量比为1∶2.5～10；第三步2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶与2-巯基-5-甲氧基咪唑并吡啶在相转移催化剂存在下，以卤代烃为溶剂，在碱水中，于室温缩合得2-(3，5-二甲基-4-硝基吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基咪唑并吡啶，2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶与2-巯基-5-甲氧基咪唑并吡啶的摩尔比为1∶0.9～1.5，2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶与溶剂卤代烃的重量比为1∶8～15，所用相转移催化剂与2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶的重量比为1∶4～10，2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶与所用碱的摩尔比为1∶1.5～3；第四步2-(3，5-二甲基-4-硝基吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基咪唑并吡啶以甲醇为溶剂，与甲醇钠反应取代硝基得2-(3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基咪唑并吡啶，2-(3，5-二甲基-4-硝基吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基咪唑并吡啶与甲醇钠的摩尔比为1∶1.1～4.5；第五步以卤代烷烃为溶剂，以有机过酸为氧化剂，于-25～-5℃，将2-(3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基咪唑并吡啶于-25℃～-5℃氧化制得泰妥拉唑，其中，有机过酸的用量为2-(3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基咪唑并吡啶重量的30～60％，2-(3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基咪唑并吡啶与溶剂卤代烃的重量比为1∶20～50。具体合成路线如下 式中，R可以是CH3、CH3CH2或CH3CH2CH2。本专利技术制备方法中 第一步所用的有机酸可以是乙酸、丙酸或丁酸，酸酐是与所用有机酸相应的酸酐；水解所用的无机酸是质量百分浓度为10～20％的盐酸或10～45％的硫酸。第二步氯化反应所用的氯化试剂为亚硫酰氯、硫酰氯、三氯化磷或五氯化磷；溶剂卤代烃可以是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷或1，2-二氯溴乙烷。第三步缩合反应所用的相转移催化剂可以是十六烷基三甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四丁基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、四乙基溴化铵或四丁基溴化铵；所用的溶剂卤代烃可以是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，1-二氯乙烷或1，2-二氯乙烷，所用的碱水可以是质量百分浓度为30～50％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。第五步中所用的有机过酸为过氧乙酸、过氧苯甲酸或间氯过氧苯甲酸；所用的溶剂卤代烃可以是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，1-二氯乙烷或1，2-二氯乙烷。本专利技术以2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物为原料，经重排、水解、氯化制得2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐，再与2-巯基-5-甲氧基咪唑并吡啶在碱性条件下缩合，然后经甲氧基化，氧化得泰妥拉唑，操作简单，反应温和，原料易得，收率较高，产品纯度好。具体实施例方式实施例11)2-羟甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶的制备将2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物50g(0.27mol)和冰醋酸40g混合，搅拌加热至90℃，缓慢滴加醋酸酐41g(0.40mol)，约50min滴加完毕，控制反应温度为90℃，继续反应2h，反应完毕，减压回收溶剂，降温至70℃，加入质量浓度为15％的盐酸150g，保温反应2h，反应完毕用质量百分浓度为10％的碳酸钠水溶液中和至pH 8，水层用氯仿(100ml×3)萃取，合并萃取液，浓缩，干燥，得39.5g白色粉末状固体，收率79％，mp65.2～66℃。2)2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐的制备将2-羟甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶20g(0.11mol)和氯仿100g混合，室温缓慢滴加氯化亚砜25ml(0.33mol)，滴加完毕，升温至60℃，保温搅拌反应2h，反应完毕，减压回收过量的氯化亚砜及氯仿，加入甲苯100ml，降温至0℃，抽滤，用少量甲苯(10ml)漂洗，烘干，得20.9g白色粉末状固体，收率95.0％，mp125～126℃。3)2-(3，5-二甲基-4-硝基吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基咪唑并吡啶的制备将18.1g(0.1mol)2-巯基-5-甲氧基咪唑并吡啶，20.1g(0.1mol)2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐，4g十六烷基三甲基氯化铵，200g氯仿投入到500ml四口烧瓶中，室温下滴加28g质量百分浓度为40％的氢氧化钾(0.2mol)水溶液，30min滴毕，室温下继续反应4h，反应完毕，抽滤，滤饼用20ml水洗一次，真空干燥得24.8g灰白色粉末状固体，收率72.0％，mp139～145℃。4)2-(3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基咪唑并吡啶的制备将17.3g(0.05mol)2-咪唑并吡啶投入到500ml的四口烧瓶中，加入150ml甲醇，升温至65℃后，缓慢滴加30g质量百分浓度为27％甲醇钠(0.15mol)的甲醇溶液，2h后滴加完毕，保温反应3h，反应完毕后用冰乙酸调节pH至8，滤除无机物，滤液减压蒸干，得灰色固体。用250g氯仿溶解固体物，分别用50ml5％氢氧化钠溶液和100ml水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得白色粉末固体13.7g，收率82.9％，mp151～153℃5)泰妥拉唑的制备将本文档来自技高网...
【技术保护点】
泰妥拉唑的制备方法，依次包括如下步骤：第一步以２，３，５－三甲基－４－硝基吡啶氮氧化物为原料，在有机酸存在下，与有机酸相应的酸酐于６０～１２０℃进行重排，然后于５０～７０℃，在无机酸中进行水解反应得２－羟甲基－３，５－二甲基－４－硝基吡啶，２，３，５－三甲基－４－硝基吡啶氮氧化物与所用有机酸的重量比为１∶０．５～２．５，所用酸酐与２，３，５－三甲基－４－硝基吡啶氮氧化物的重量比为１～２∶１；水解所用的酸与２，３，５－三甲基－４－硝基吡啶氮氧化物的重量比为１．５～１０∶１；第二步２－羟甲基－３，５－二甲基－４－硝基吡啶与氯化试剂于４０～６５℃下，以卤代烃为溶剂，反应制得２－氯甲基－３，５－二甲基－４－硝基吡啶，２－羟甲基－３，５－二甲基－４－硝基吡啶与所用氯化试剂的摩尔比为１∶１．２～５；２－羟甲基－３，５－二甲基－４－硝基吡啶和所用溶剂卤代烃的重量比为１∶２．５～１０；第三步２－氯甲基－３，５－二甲基－４－硝基吡啶与２－巯基－５－甲氧基咪唑并［４，５－ｂ］吡啶在相转移催化剂存在下，以卤代烃为溶剂，在一定浓度的碱水中，于室温缩合得２－（３，５－二甲基－４－硝基吡啶－２－基甲硫基）－５－甲氧基咪唑并［４，５－ｂ］吡啶，２－氯甲基－３，５－二甲基－４－硝基吡啶与２－巯基－５－甲氧基咪唑并［４，５－ｂ］吡啶的摩尔比为１∶０．９～１．５，２－氯甲基－３，５－二甲基－４－硝基吡啶与溶剂卤代烃的重量比为１∶８～１５，所用相转移催化剂与２－氯甲基－３，５－二甲基－４－硝基吡啶的重量比为１∶４～１０，２－氯甲基－３，５－二甲基－４－硝基吡啶与所用碱的摩尔比为１∶１．５～３；第四步２－（３，５－二甲基－４－硝基吡啶－２－基甲硫基）－５－甲氧基咪唑并［４，５－ｂ］吡啶以甲醇为溶剂，与甲醇钠反应取代硝基得２－（３，５－二甲基－４－甲氧基吡啶－２－基甲硫基）－５－甲氧基咪唑并［４，５－ｂ］吡啶，２－（３，５－二甲基－４－硝基吡啶－２－基甲硫基）－５－甲氧基咪唑并［４，５－ｂ］吡啶与甲醇钠的摩尔比为１∶１．１～４．５；第五步以卤代烷烃为溶剂，以有机过酸为氧化剂，于－２５～－５℃，将２－（３，５－二甲基－４－甲氧基吡啶－２－基甲硫基）－５－甲氧基咪唑并［４，５－ｂ］吡啶于－２５℃～－５℃氧化制得泰妥拉唑，其中，有机过酸的用量为２－（３，５－二甲基－４－甲氧基吡啶－２－基甲硫基）－５－甲氧基咪唑并［４，５－ｂ］吡啶重量的３０～６０％，２－（３...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：戴立言，王晓钟，陈英奇，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]
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