一种通过氨甲基化反应来制备噻唑的方法技术

一种制备式（３）噻唑化合物（其中Ｘ↑［１］代表一个氢原子或一个卤素原子）的方法：包括将式（１）化合物（其中Ｘ↑［１］如上所定义，Ｘ↑［２］代表一个卤素原子）与氨和甲醛反应得到一种式（２）六氢三嗪化合物（其中Ｘ↑［１］如上所定义），然后水解式（２）化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种制备噻唑化合物的方法。
技术介绍
式(3)的噻唑化合物 其中X1代表一个氢原子或一个卤素原子，典型的有2-氯-5-(氨甲基)噻唑，是一类用于制药和农用化学品的有效中间体(参见例如JP 7-14916B)。已经知道有多种制备噻唑化合物的方法。例如(a)一种式(1)化合物 其中X1如上所定义，X2代表一个卤素原子，与六亚甲基四胺反应，然后再水解(参见例如JP 4-234864A和JP 4-21674A)；(b)一种式(1)化合物与酞亚胺钾反应，然后再肼解(参见例如JP 4-234864A)；(c)一种式(1)化合物与甲酰胺反应，然后再水解(参见例如JP5-286936A)；和(d)式(1)化合物与氨反应(参见例如JP 4-234864A和JP 2000-143648A)。然而从工业角度看，上述方法(a)-(c)并不能令人满意，因为作为目标产物的式(3)噻唑化合物的产率在这些方法中很低。尽管价廉氨的使用使上述方法(d)优于方法(a)-(c)，但由于即便使用20mol的氨-相当于式(1)化合物的一半量或更多，仍生成大量的副产物-式(4)化合物 其中X1如上所定义，从而使目标式(3)噻唑化合物的产率不高。因此期望进一步改进噻唑化合物的制备方法。专利技术公开的内容在此情况下，本专利技术的专利技术人一直致力于采用价廉的氨并抑制副产物(即式(4)化合物)形成的研究，以便开发出一种具有工业优势的制备式(3)噻唑化合物的方法。研究结果发现，将式(1)化合物与氨和甲醛(也是一种价廉易得的化合物)反应得到一种新颖的式(2)六氢三嗪化合物 其中X1如上所定义，然后水解式(2)六氢三嗪化合物，便可在抑制副产物(式(4)化合物)形成的情况下制备出目标噻唑化合物，从而完成了本专利技术。即，本专利技术提供了一种制备式(3)噻唑化合物的方法， 其中X1如上所定义，包括步骤将式(1)化合物 其中X1代表一个氢原子、或一个卤素原子，X2代表一个卤素原子，与氨和甲醛反应得到一种式(2)六氢三嗪化合物 其中X1如上所定义，然后水解所得的式(2)六氢三嗪化合物。实施本专利技术的最佳方式首先，式(1)化合物 其中X1代表一个氢原子或一个卤素原子，X2代表一个卤素原子(在下文中简写成化合物(1))，与氨和甲醛反应得到一种式(2)六氢三嗪化合物 其中X1如上所定义(在下文中简写成六氢三嗪化合物(2))。对该反应步骤的解释如下。在化合物(1)中，X1代表一个氢原子或一个卤素原子，X2代表一个卤素原子。卤素原子的实例包括氯原子、溴原子、碘原子等。化合物(1)的实例包括，例如5-(氯甲基)噻唑、2-氯-5-(氯甲基)噻唑、2-氯-5-(溴甲基)噻唑、2-溴-5-(溴甲基)噻唑、2-氯-5-(碘甲基)噻唑、2-溴-5-(碘甲基)噻唑、2-碘-5-(碘甲基)噻唑等。可按照已知的方法来制备化合物(1)，例如JP 4-234864A中所描述的方法。化合物(1)可以是独立的形式，或是酸加成盐的形式使用。酸加成盐中酸的实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸等；有机酸如乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸等。作为反应物氨，可使用氨气或液态氨。另外也可使用氨水、溶于有机溶剂的氨溶液(有机溶剂要能溶解氨，如甲醇)。从易于操作和收率两方面考虑，优选使用溶于有机溶剂的氨溶液。相对于每摩尔化合物(1)，氨的用量一般为1-30摩尔，优选2-15摩尔，更优选2-10摩尔。当使用酸加成盐形式的化合物(1)时，可依据酸加成盐中的酸来确定氨的使用量。作为反应物甲醛，可使用甲醛气体，但从操作角度看，优选使用多聚甲醛或甲醛水溶液，更优选使用多聚甲醛。相对于每摩尔化合物(1)，甲醛的用量一般为1-10摩尔，优选1-8摩尔，更优选1-5摩尔。另外，相对于每摩尔化合物(1)，优选甲醛的使用量小于氨的使用量。反应温度通常为15-100℃，优选20-90℃。反应通常在大气压或不高于0.5MPa(表压)的压力下进行。反应可以在没有溶剂的情况下进行，但优选在惰性溶剂中进行。溶剂的实例包括，例如，醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；芳烃如甲苯、二甲苯等；卤代烃如氯苯、二氯苯等；脂肪族烃如己烷、庚烷、环己烷等；醚如二乙醚、四氢呋喃、二恶烷等；质子惰性极性溶剂如乙腈、丙腈、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等；和水。它们可以单独使用或混合使用。优选醇和水，更优选醇。按每份重量的化合物(1)计，溶剂的使用量一般为1-10份。通常将化合物(1)与氨和甲醛接触混合来进行反应，对它们的混合顺序没有特别限定。例如，化合物(1)可与氨和甲醛混合，在给定温度下进行反应，或化合物(1)先与甲醛混合，再加入到氨中进行反应。也可以选择先将氨与甲醛混合，再将化合物(1)加入到该混合物中进行反应。另外，可将化合物(1)与氨同时加入到甲醛中进行反应。也可将化合物(1)与甲醛同时加入到氨中进行反应。如果需要，反应可在季铵盐如三乙基苄基氯化铵、三正辛基甲基氯化铵、三甲基癸基氯化铵、四甲基溴化铵、四正丁基溴化铵或类似季铵盐的存在下进行；或在相转移催化剂如冠醚或类似化合物的存在下进行。一般认为该反应形成了一种式(5)所示的不稳定中间体亚甲基亚胺 其中X1如上所定义，然后亚甲基亚胺三聚得到六氢三嗪化合物(2)。反应完成后得到含有六氢三嗪化合物(2)的反应混合物，可通过例如浓缩反应混合物的方法来分离得到六氢三嗪化合物(2)。也可选择冷却反应混合物或部分浓缩后的反应混合物来分离得到六氢三嗪化合物(2)晶体。另外，可向反应混合物或浓缩后的反应混合物中加入水或疏水的有机溶剂，对混合物进行萃取处理，然后浓缩所得的有机层，从而分离得到六氢三嗪化合物(2)。另外，也可以分离得到酸加成盐形式的六氢三嗪化合物(2)，如盐酸盐、硫酸盐或类似的酸加成盐形式的六氢三嗪化合物(2)。疏水有机溶剂的实例包括卤代烃如氯苯、二氯苯等；酯如醋酸乙酯、醋酸丁酯等；酮如甲基·乙基酮、甲基·异丁基酮等；和芳族烃如甲苯、二甲苯等。它们可以单独使用或混合使用。对它们的使用量没有特别限定。可选择不从反应混合物中分离出六氢三嗪化合物(2)，直接将含有六氢三嗪化合物(2)的反应混合物或有机层用于下文所描述的后续加氢步骤。所获得的六氢三嗪化合物(2)实例包括，例如，1，3，5-三{(噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(2-溴噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪等。其次，水解所得的六氢三嗪化合物(2)可制备出式(3)噻唑化合物 其中X1如上所述(在下文中简写成噻唑化合物(3))。对该反应步骤的解释如下。该步骤是将前步所得的六氢三嗪化合物(2)进行水解使其转变成噻唑化合物(3)，进行反应时通常是将六氢三嗪化合物(2)与一种酸的水溶液混合并使它们互相接触。酸的水溶液的实例包括，例如，盐酸水溶液、硫酸水溶液、磷酸水溶液、硝酸水溶液等。优选盐酸水溶液或硫酸水溶液。对水溶液中酸的浓度没有特别限定。按每摩尔六氢三嗪化合物(2)计，酸的使用量通常为1-30摩尔，优选3-15摩尔。如上所述，前步所形成的六氢三嗪化合物(2)可从反应混合物中分离后再水解，或直接将含有六氢三嗪化合物(2)的反应混合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（３）噻唑化合物的方法：＊＊＊（３）其中Ｘ↑［１］代表一个氢原子或一个卤素原子，包括步骤：将式（１）化合物：＊＊＊（１）其中Ｘ↑［１］如上所定义，Ｘ↑［２］代表卤素原子，与氨和甲醛反应得到一种式（２）六氢三嗪化合物：＊＊＊（２）其中Ｘ↑［１］如上所定义，然后水解得到的式（２）六氢三嗪化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：高野尚之，世古信三，田中一幸，
申请(专利权)人：住友化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]