用于抑制β分泌酶的氨基-5,5-二苯基咪唑酮衍生物制造技术

本发明专利技术提供一种式（Ⅰ）化合物及其用于治疗、预防或改善患者中以升高的β淀粉样蛋白沉积或β淀粉样蛋白含量为特征的疾病或病症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,5－二苯基咪唑酮衍生物的制作方法
无
技术介绍
主要与老龄化相关的脑部渐进退化疾病阿兹海默氏症(Alzheimer′s disease，AD)为严重保健问题。临床上AD特征为记忆、认知、推理、判断和定位的丧失。当疾病发展时，运动、感官和语言能力也受到影响直到发生多种认知功能的完全损害。虽然这些认知丧失逐渐发生，但是其在4-12年中通常导致严重损害和最终死亡。AD患者显示脑中和脑血管中的特征性β淀粉样蛋白沉积(β淀粉样血管病变)以及神经原纤维缠结。淀粉样斑块和血管淀粉样血管病变也为具有21-三体综合症(唐氏综合症(Down′sSyndrome))、遗传性脑出血并发Dutch型淀粉样变性病(HCHWA-D)及其他神经退化病症的患者的脑部特征。神经原纤维缠结也出现在其他诱发痴呆的病症中。认为被称作β淀粉样蛋白的蛋白质家族是阿兹海默氏症中病理学和随后认知下降的原因。淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白水解加工产生淀粉样β(A-β)肽，特定地说，A-β是通过在N末端处由β分泌酶和在C末端处由一或多种γ分泌酶裂解APP来产生。天冬氨酰基蛋白酶或β分泌酶(BACE)活性与自APP产生A-β肽直接相关(Sinha等人，Nature，1999.402，537-540)。研究日益表明对β分泌酶的抑制会抑制A-β肽的产生。对β分泌酶的抑制和随后A-β肽的降低可导致脑中β淀粉样蛋白沉积和脑血管中β淀粉样蛋白含量的减少并导致有效治疗因此引起的疾病或病症。因此，本专利技术的一目的在于提供为β分泌酶抑制剂并可用作治疗、预防或改善患者中以升高的β淀粉样蛋白沉积或β淀粉样蛋白含量为特征的疾病或病症的治疗剂。本专利技术的另一目的在于提供可用于治疗、预防或改善患者中以升高的β淀粉样蛋白沉积或β淀粉样蛋白含量为特征的疾病或病症的治疗方法和医药组合物。本专利技术的特征为所提供的化合物也可用于进一步研究和说明β分泌酶。本专利技术的这些及其他目的和特征通过下文所说明的具体实施方式更加显而易见。
技术实现思路
本专利技术提供式I化合物 其中W为CO、CS或CH2；X为N、NO或CR10；Y为N、NO或CR11；Z为N、NO或CR19，限制条件为X、Y或Z中不超过两个可为N或NO；R1和R2各自独立为H、COR20、CO2R21或视情况经取代的C1-C4烷基；R3为H、OR12或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或芳基(C1-C6)烷基；R4和R5各自独立为H、卤素、NO2、CN、OR13、NR14R15或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8环烷基，或当连接至相邻碳原子时，R4和R5可与其所连接的原子合起来形成视情况经取代的5至7元环，其视情况含有一或两个选自O、N或S的杂原子；R6、R7、R8、R9、R10、R11和R19各自独立为H、卤素、NO2、CN、OR16、NR17R18或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8环烷基；n为0或1； 在n为0时为单键，或在n为1时为双键；R12、R13、R16、R20和R21各自独立为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或芳基；且R14、R15、R17和R18各自独立为H或C1-C4烷基；或其互变异构体、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。本专利技术也提供可用于治疗、预防或改善患者中以增加的β淀粉样蛋白沉积或增加的β淀粉样蛋白含量为特征的疾病或病症的治疗方法和医药组合物。附图说明无具体实施例方式阿兹海默氏症(AD)为脑部主要退化性疾病，其临床上呈现为记忆、认知、推理、判断和情绪稳定性的渐进丧失并逐渐导致深度精神恶化和死亡。虽然AD的确切原因未知，但是越来越多的证据表明淀粉样β肽(A-β)在疾病的发病机理中起着重要作用。(D.B.Schenk；R.E.Rydel等人，Journal of Medicinal Chemistry，1995.21，4141和D.J.Selkoe，Physiology Review，2001.81，741)。AD患者呈现特征性的神经病理学标记，例如在尸体解剖时在脑中检测到的神经炎性斑(且在β淀粉样血管病变中，为在脑血管中的沉积)以及神经原纤维缠结。A-β为AD脑中神经炎性斑的主要组分。此外，β-淀粉样蛋白沉积和血管β淀粉样血管病变也为患有唐氏综合症、遗传性脑出血并发Dutch型淀粉样变性病及其他神经退化病症和诱发痴呆的病症的个体的特征。淀粉样前体蛋白(APP)的过量表达、APP至A-β的经改变裂解或A-β自患者脑中清除的减少可增加脑中可溶性或纤维形式的A-β的含量。在1999年确认β位点APP裂解酶BACE1，其也被称为memapsin-2或Asp-2(R.Vassar，B.D.Bennett等人，Nature，1999，402，537)。BACE1为具有β分泌酶的所有已知功能性质和特征的膜结合天冬氨酸蛋白酶。与BACE1类似，发现名为BACE2的第二种同源天冬氨酰基蛋白酶在体外具有β分泌酶活性。急切寻求BACE1或β分泌酶的低分子量非肽非底物相关性抑制剂以作为β分泌酶研究中的辅助物且作为潜在治疗剂。令人惊奇的是，现已发现式I的氨基-5，5-二苯基咪唑酮、氨基-5，5-二苯基咪唑硫酮和氨基-5，5-二苯基咪唑化合物证明抑制β分泌酶和选择性抑制BACE1。有利地，所述化合物可用作治疗、预防或改善患者中以升高的β淀粉样蛋白沉积或β淀粉样蛋白含量为特征的疾病或病症的有效治疗剂。因此，本专利技术提供式I化合物 其中W为CO、CS或CH2；X为N、NO或CR10；Y为N、NO或CR11；Z为N、NO或CR19，限制条件为X、Y或Z中不超过两个可为N或NO；R1和R2各自独立为H、COR20、CO2R21或视情况经取代的C1-C4烷基；R3为H、OR12或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或芳基(C1-C6)烷基；R4和R5各自独立为H、卤素、NO2、CN、OR13、NR14R15或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8环烷基，或当连接至相邻碳原子时，R4和R5可与其所连接的原子合起来形成视情况经取代的5至7元环，其视情况含有一或两个选自O、N或S的杂原子；R6、R7、R8、R9、R10、R11和R19各自独立为H、卤素、NO2、CN、OR16、NR17R18或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8环烷基；n为0或1； 在n为0时为单键，或在n为1时为双键；R12、R13、R16、R20和R21各自独立为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或芳基；且R14、R15、R17和R18各自独立为H或C1-C4烷基；或其互变异构体、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。X为N、NO或CR10，优选为N或CR10；Y为N、NO或C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物，＊＊＊（Ⅰ）其中Ｗ为ＣＯ、ＣＳ或ＣＨ↓［２］；Ｘ为Ｎ、ＮＯ或ＣＲ↓［１０］；Ｙ为Ｎ、ＮＯ或ＣＲ↓［１１］；Ｚ为Ｎ、ＮＯ或ＣＲ↓［１９］，限制条件为Ｘ、Ｙ或Ｚ中不超过两个可为Ｎ或ＮＯ ；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立为Ｈ、ＣＯＲ↓［２０］、ＣＯ↓［２］Ｒ↓［２１］或视情况经取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｒ↓［３］为Ｈ、ＯＲ↓［１２］或各自视情况经取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］ 卤烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基或芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］各自独立为Ｈ、卤素、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＯＲ↓［１３］、ＮＲ↓［１４］Ｒ↓［１５ ］或各自视情况经取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，或当连接至相邻碳原子时，Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］可与其所连接的原子合起来形成视情况经取代的５至７元环，其视情况含有一或两个选自Ｏ、Ｎ或Ｓ的杂原子；Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１９］各自独立为Ｈ、卤素、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＯＲ↓［１６］、ＮＲ↓［１７］Ｒ↓ ［１８］或各自视情况经取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基；ｎ为０或１；═在ｎ为０时为单键，或在ｎ为１时为双键； Ｒ↓［１２］、Ｒ↓［１３］、Ｒ↓［１６］、Ｒ↓［２０］和Ｒ↓［２１］各自独立为Ｈ或各自视情况经取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［ ８］环烷基或芳基；且Ｒ↓［１４］、Ｒ↓［１５］、Ｒ↓［１７］和Ｒ↓［１８］各自独立为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；或其互变异构体、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔索蒂里奥斯马拉马斯，詹姆斯约瑟夫艾尔代伊，伊万苏万迪古纳万，周平，严殷发，多米尼克A夸利亚托，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]