生产色满衍生物尤其是α-生育酚及其链烷酸酯的方法技术

本发明专利技术涉及制造色满衍生物的新方法，所述衍生物例如α－生育酚（ＴＣＰ）及其链烷酸酯，特别是α－生育酚乙酸酯（ＴＣＰＡ），其中，该方法的至少一个步骤在Ｌｅｗｉｓ酸或Ｌｅｗｉｓ酸和Ｂｒｏｎｓｔｅｄ酸的混合物作为催化剂存在的情况下在压力下进行，优选在至少１．１ｂａｒ的绝对压力下进行。使用２，３，５－三甲基氢醌（ＴＭＨＱ）或２，３，６－三甲基氢醌－１－链烷酸酯（ＴＭＨＱＡ）与选自由植醇（ＰＨ）、异植醇（ＩＰ）和（异）植醇衍生物构成的组的化合物的混合物，或２－植基－３，５，６－三甲基－氢醌（ＰＴＭＨＱ）／３－植基－２，５，６－三甲基氢醌－１－链烷酸酯（ＰＴＭＨＱＡ）和／或其异构体，作为生产ＴＣＰ及其链烷酸酯的起始材料。合适的Ｌｅｗｉｓ酸是铟（Ⅲ）盐和钪（Ⅲ）盐。合适的酸混合物是氯化铁（Ⅱ）／铁／氢氯酸和氯化锌（Ⅱ）／氢氯酸。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制造色满(chroman)衍生物的新方法，尤其是制造α-生育酚(TCP)及其链烷酸酯(TCPA)，例如α-生育酚乙酸酯(TCPAc)的方法，其中，所述方法的至少一个步骤在Lewis酸或Lewis酸和Bronsted酸的混合物作为催化剂存在的情况下在压力下进行。优选地，反应的绝对压力为至少1.1bar，更优选地，其为大约1.1bar至大约20.0bar，进一步更优选地，其为大约1.1bar至大约6.0bar。使用2，3，5-三甲基氢醌(TMHQ)或2，3，6-三甲基氢醌-1-链烷酸酯(TMHQA)与选自由植醇(PH)、异植醇(IP)和(异)植醇衍生物构成的组的化合物的混合物，或“开环”化合物2-植基-3，5，6-三甲基-氢醌(PTMHQ)、3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-链烷酸酯(PTMHQA)和/或其异构体，作为生产TCP及其链烷酸酯的起始材料。已知，(all-rac)-α-生育酚(或在现有技术中大部分时候用“d，l-α-生育酚”表示的)是2，5，7，8-四甲基-2-(4’，8’，12’-三甲基-十三烷基)-6-色满醇(α-生育酚)的对映异构体的四种非对映异构体对的混合物，其是维生素E组中最具有生物活性并且工业上最重要的成员。在下面选出的文献中，描述了通过TMHQ/2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(TMHQAc)与IP或PH在存在催化剂或催化剂系统的情况下、在溶剂或溶剂系统中的反应来生产“d，l-α-生育酚”的多种方法。通过TMHQ与PH或植基溴化物在存在无水ZnCl2时进行反应来对α-生育酚的生产例如被描述于US 2,411,967中。根据DE 196 54 038 A1，在存在ZnCl2和质子供体时TMHQ与PH或IP反应为α-生育酚及其乙酸酯，其中，在US 3,708,505的方法中，使用包含Lewis酸(例如，ZnCl2)和至少一种强酸(例如，对甲苯磺酸和硫酸氢钠)的组合酸缩合剂作为催化剂。在EP-A 0 100 471中，描述了在存在Lewis酸(例如，ZnCl2、BF3或AlCl3)、强酸(例如HCl)以及胺盐作为催化剂系统时，TMHQ与IP或PH的反应。在De-OS 26 06 830和US 4,191,692的方法中，用氨或胺对IP或PH进行预处理，这在其与TMHQ在存在ZnCl2和酸时进行的反应之前进行。在DE-OS 21 60 103以及US 3,789,086的方法中，下述结构式的化合物 其中，X是氢、链烷酰基或芳酰基，R1、R2和R3各自是氢或甲基，与下述结构式的化合物反应 其中，Y是-CH2-CH(CH3)-或-CH＝C(CH3)-，A是卤素、羟基、醚化羟基或酯化羟基，反应在HCl和Fe和/或FeCl2作为催化剂存在的情况下进行，获得(例如)α-生育酚。根据EP-A 0 694 541，TMHQ和IP、PH或PH衍生物在存在矿物酸、Lewis酸、酸性离子交换树脂或Sc、Y或镧系元素的三氟甲基磺酸盐(triflate)、硝酸盐或硫酸盐作为催化剂的情况下发生反应。在Bull.Chem.Soc.Jpn.1995，68，3569-3571中也描述了三氟甲基磺酸钪(III)作为催化剂用于TMHQ和IP的缩合的用途。通过标准方法，例如Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry，Vol.A27，5thedition，pages 484 to 485，VCH Verlagsgesellschaft mbH，D-69451 Weinheim，1996所述的，TCP可被转化为乙酸酯、琥珀酸酯以及其它已知的应用形式。TCP易受氧化影响，与之相比，酯形式(TCPA)更稳定且更容易处理。本专利技术的目的是提供一种方法，用于以高度选择性和产率生产色满衍生物，例如母育酚(tocol)和生育酚以及它们的链烷酸酯，尤其是α-生育酚及其链烷酸酯。根据本专利技术，通过在压力下，优选在至少1.1bar的绝对压力下，更优选在大约1.1bar至大约20.0bar的绝对压力下，进一步更优选在大约1.1bar至大约6.0bar的绝对压力下，使用Lewis酸或Lewis酸和Bronsted酸的混合物作为催化剂来实现该目的。我们惊奇地发现，压力对于苯酚(例如，TMHQ或TMHQA)与化合物(例如IP、PH或其衍生物)的缩合反应，和PTMHQ或PTMHQA和/或其异构体的闭环反应以生产α-生育酚，以及母育酚和生育酚的酰化有正面作用。因此，在一个方面，本专利技术涉及一种方法，用于生产2-烯基-3，5，6-三甲基氢醌(结构式I，其中，n＝0至3；R1＝氢)和3-烯基-2，5，6-三甲基氢醌-1-链烷酸酯(结构式I，其中，n＝0至3；R1＝乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基)，最优选地，一种方法，用于生产2-植基-3，5，6-三甲基氢醌(结构式I，其中，R1＝氢以及n＝3)和3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-链烷酸酯(结构式I，其中R1＝乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基，以及n＝3)， 这是通过在有机溶剂存在的情况下，2，3，5-三甲基氢醌(结构式II，其中R1＝氢)或2，3，6-三甲基氢醌-1-链烷酸酯(结构式II，其中R1＝乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基)分别 与结构式III和/或IV的化合物发生反应实现的 其中，R1是氢、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基，R2是羟基、乙酰氧基、苯甲酰氧基或卤素，以及n是0至3的整数，以及其中，反应在存在Lewis酸或Lewis酸与Bronsted酸的混合物作为催化剂的情况下在压力下进行，优选地，在至少1.1bar的绝对压力下，更优选在大约1.1bar至大约20.0bar的绝对压力下，进一步更优选在大约1.1bar至大约6.0bar的绝对压力下进行。该方法在下文中被称为方法1。关于取代基R1优选地，其是氢或乙酰基，更优选地，其是氢。关于取代基R2优选地，R2是羟基、乙酰氧基、苯甲酰氧基、氯或溴，更优选地，R2是羟基、乙酰氧基或氯，最优选地，R2是羟基。关于整数n优选地，n是3。虽然在本专利技术的方法1中，生产(all-rac)-2-烯基-3，5，6-三甲基氢醌(例如(all-rac)-PTMHQ)或(all-rac)-3-烯基-2，5，6-三甲基氢醌-1-链烷酸酯(例如，(all-rac)-PTMHQA)，尤其是(all-rac)-3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(PTMHQAc)是优选地，但是本专利技术并不限于生产该特定的异构体形式，可以以合适的异构体形式使用，例如植醇(结构式IV，其中，R2＝OH，以及n＝3)、异植醇(结构式III，其中，R2＝OH，以及n＝3)或其衍生物作为起始材料，来获得其它异构体形式。由此，例如，当使用(R，R)-植醇、(R，R，R)-异植醇、(S，R，R)-异植醇或(RS，R，R)-异植醇或合适的(异)植醇衍生物时，将获得(R，R)-PTMHQ或(R，R)-PTMHQA。方法1还可用于对包含0至4个甲基、总共1至3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种方法，用于对包含０至４个甲基、总共１至３个羟基以及至少一个未被取代的位置的苯酚进行烯烃基化，其中，所述未被取代的位置是羟基邻位的，其中，使用结构式Ⅲ和／或Ⅳ的化合物进行所述烯烃基化　　　　＊＊＊　　　　Ｒ↑［２］是羟基、乙酰氧基、苯甲酰氧基或卤素，以及　　　　ｎ是０至３的整数，以及，　　　　其中，所述反应在有机溶剂中，于存在Ｌｅｗｉｓ酸或Ｌｅｗｉｓ酸与Ｂｒｏｎｓｔｅｄ酸的混合物作为催化剂时，在压力下进行。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：维尔纳邦拉蒂，严福瑞彻，托马斯内切尔，安吉拉维尔德曼，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]