哌啶衍生物作为肾素抑制剂制造技术

本申请涉及通式（１）的新颖的取代哌啶化合物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｗ、Ｘ、Ｚ、ｍ和ｎ均与说明书中详细定义的相同，还涉及它们的制备方法和这些化合物作为药物、特别是作为肾素抑制剂的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的取代的哌啶化合物，它们的制备方法及其作为药物，特别是作为肾素抑制剂的应用。作为药物使用的哌啶衍生物是已知的，例如见WO 97/09311。然而，尤其是对于肾素的抑制，仍然需要高效力的活性成分。在这方面，药物动力学性质的改进处于最前沿。以更好的生物利用度为目标的这些性质是例如吸收、代谢稳定性、溶解度或亲脂性。因此，本专利技术提供了通式(I)的取代的哌啶及其盐，优选其可药用盐 其中(A)R1是芳基，此时R2是四唑基或咪唑基，它可以被1-3个卤原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷氧基，或一个C1-6亚烷二氧基，和/或被一个L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U基团取代；或(B)R1是芳基，此时X是-O-CH-R11-CO-NR9；或(C)R1是芳基，此时Z是-alk-NR9-，其中alk代表C1-6亚烷基，且n为1；或(D)R1是苯基，它可以被1-4个以下基团取代乙脒基-C1-6烷氧基，乙脒基-C1-6烷基，酰基-C1-6烷氧基-C1-6烷基，(N-酰基)-C1-6烷氧基-C1-6烷氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，(N-C1-6烷氧基)-C1-6烷氨基羰基-C1-6烷氧基，(N-C1-6烷氧基)-C1-6烷氨基羰基-C1-6烷基，C1-6烷氧基-C1-6烷基氨甲酰基，C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基氨基，1-C1-6烷氧基-C1-6烷基咪唑-2-基，2-C1-6烷氧基-C1-6烷基-4-氧代咪唑-1-基，1-C1-6烷氧基-C1-6烷基四唑-5-基，5-C1-6烷氧基-C1-6烷基四唑-1-基，6-烷氧基氨基羰基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基氨基羰基-C1-6烷基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷氧羰基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基-C1-6烷基，C1-6烷氧羰基氨基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基氨基-C1-6烷基，C1-6烷基，(N-C1-6烷基)-C1-6烷氧基-C1-6烷基氨甲酰基，(N-C1-6烷基)-C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基氨基，(N-C1-6烷基)-C1-6烷氧羰基氨基，(N-C1-6烷基)-C0-6烷基羰基氨基-C1-6烷氧基，(N-C1-6烷基)-C0-6烷基羰基氨基-C1-6烷基，(N-C1-6烷基)-C1-6烷基磺酰氨基-C1-6烷氧基，(N-C1-6烷基)-C1-6烷基磺酰氨基-C1-6烷基，C1-6烷基脒基，C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基，二C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷氨基羰基-C1-6烷基，C1-6烷氨基羰基氨基-C1-6烷氧基，C1-6烷氨基羰基氨基-C1-6烷基，二C1-6烷氨基羰基-C1-6烷基，C1-6烷氨基-C2-6烷氧基，二C1-6烷氨基-C2-6烷氧基，C1-6烷氨基-C1-6烷基，二C1-6烷氨基-C1-6烷基，C1-6烷基氨甲酰基，二C1-6烷基氨甲酰基，C0-6烷基羰基，C0-6烷基羰基氨基-C1-6烷氧基，C0-6烷基羰基氨基，C0-6烷基羰基氨基-C1-6烷基，C1-6烷基羰氧基-C1-6烷氧基，C1-6烷基羰氧基-C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基-C1-6烷氧基，C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基，C1-6烷基磺酰氨基-C1-6烷氧基，C1-6烷基磺酰氨基-C1-6烷基，氨甲酰基，氨甲酰-C1-6烷氧基，氨甲酰-C1-6烷基，羧基-C1-6烷氧基，羧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基，羧基-C1-6烷基，氰基，氰基-C1-6烷氧基，氰基-C1-6烷基，C3-6环烷基羰基氨基-C1-6烷氧基，C3-6环烷基羰基氨基-C1-6烷基，环丙基-C1-6烷基，O，N-二甲基羟基氨基-C1-6烷基，卤代-C1-6烷氧基，卤代-C1-6烷基，卤素，羟基-C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，羟基-C1-6烷氧基-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，(N-羟基)-C1-6烷氨基羰基-C1-6烷氧基，(N-羟基)-C1-6烷氨基羰基-C1-6烷基，(N-羟基)氨基羰基-C1-6烷氧基，(N-羟基)氨基羰基-C1-6烷基，2-氧代唑烷基-C1-6烷氧基，2-氧代唑烷基-C1-6烷基，O-甲肟基-C1-6烷基或三氟甲基；或(E)R1是被以下基团取代的芳基3-乙酰氨基甲基吡咯烷基，3-C1-6烷氧基-C1-6烷基吡咯烷基，3，4-二羟基吡咯烷基，2，6-二甲基吗啉基，3，5-二甲基吗啉基，二烷基，二氧戊环基，4，4-二氧代硫代码啉基，二噻烷基，二硫戊环基，2-羟基甲基吡咯烷基，4-羟基哌啶基，3-羟基吡咯烷基，咪唑基烷氧基，咪唑基烷基，2-甲基咪唑基烷氧基，2-甲基咪唑基烷基，3-甲基二唑-5-基烷氧基，5-甲基二唑-3-基烷氧基，3-甲基二唑-5-基烷基，5-甲基二唑-3-基烷基，4-甲基哌嗪基，5-甲基四唑-1-基烷氧基，5-甲基四唑-1-基烷基，吗啉基，二唑-5-基烷氧基，二唑-5-基烷基，唑-4-基烷氧基，唑-4-基烷基，2-氧代-嗪基，2-氧代唑烷基，2-氧代咪唑烷基，2-氧代吡咯烷基，4-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基烷氧基，2-氧代吡咯烷基烷基，2-氧代四氢嘧啶基，4-氧代硫代吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吡咯基，三唑-1-基烷氧基，三唑-4-基烷氧基，三唑-1-基烷基，三唑-4-基烷基，四唑-1-基烷氧基，四唑-2-基烷氧基，四唑-5-基烷氧基，四唑-1-基烷基，四唑-2-基烷基，四唑-5-基烷基，噻唑-4-基烷氧基，噻唑-4-基烷基，硫代吗啉基；或者(F)R1是任选被取代的杂环基，特别是(D)或(E)中指定的杂环基，尤其是苯并二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并唑基，二氢苯并呋喃基，3，4-二氢-2H-苯并嗪基，二氢-3H-苯并嗪基，二氢-2H-苯并噻嗪基，2，3-二氢吲哚基，二氢-1H-吡啶并嗪基，1，1-二氧二氢-2H-苯并噻嗪基，吲唑基，吲哚基，萘并吡啶基，唑基，2-氧代氮杂环庚烷基，3-氧代-4H-苯并嗪基，2-氧代苯并唑基，3-氧代-4H-苯并噻嗪基，2-氧代二氢苯并二氮杂环庚烯基，2-氧代二氢苯并 嗪基，2-氧代二氢-1H-喹唑啉基，4-氧代二氢咪唑基，2-氧代-1，3-二氢吲哚基，1-氧代-3H-异苯并呋喃基，2-氧代哌啶基，2-氧代-1H-吡啶并嗪基，1-氧代吡啶基，2-氧代四氢苯并二氮杂环庚烯基，4-氧代-3H-噻吩并嘧啶基，5-氧代-4H-三嗪基，二氮杂萘基，吡唑基，1H-吡呤基，1H-吡咯并吡啶基，吡咯基，四氢喹喔啉基，四氢吡喃基，三嗪基，咪唑并吡啶基，四氢咪唑并吡啶基或1，1，3-三氧二氢-2H-1λ6-苯并噻嗪基；R2是苯基、萘基、苊基、环己基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、氧代吡啶基、二嗪基、三唑基、噻吩基、唑本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物及其盐、前药或其中一个或多个原子被其非放射性稳定同位素置换的化合物，特别是可药用的盐　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中　　　　（Ａ）Ｒ↑［１］是芳基，此时Ｒ↑［２］是四唑基或咪唑基，它可以被１－３个卤原子、羟基、氰基、三氟甲基、Ｃ↓［１－６］烷基、卤代－Ｃ↓［１－６］烷基、羟基－Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基－Ｃ↓［１－６］烷基、氰基－Ｃ↓［１－６］烷基、羧基－Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷酰氧基－Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰氧基－Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧羰基或Ｃ↓［１－６］烷氧基，或一个Ｃ↓［１－６］亚烷二氧基，和／或被一个Ｌ１－Ｔ１－Ｌ２－Ｔ２－Ｌ３－Ｔ３－Ｌ４－Ｔ４－Ｌ５－Ｕ基团取代；或　　　　（Ｂ）Ｒ↑［１］是芳基，此时Ｘ是－Ｏ－ＣＨ－Ｒ↑［１１］－ＣＯ－ＮＲ↑［９］；或　　　　（Ｃ）Ｒ↑［１］是芳基，此时Ｚ是－ａｌｋ－ＮＲ↑［９］－，其中ａｌｋ代表Ｃ↓［１－６］亚烷基，且ｎ为１；或　　　　（Ｄ）Ｒ↑［１］是苯基，它可以被１－４个以下基团取代：乙脒基－Ｃ↓［１－６］烷氧基，乙脒基－Ｃ↓［１－６］烷基，酰基－Ｃ↓［１－６］烷氧基－Ｃ↓［１－６］烷基，（Ｎ－酰基）－Ｃ↓［１－６］烷氧基－Ｃ↓［１－６］烷氨基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，Ｃ↓［１－６］烷氧基－Ｃ↓［１－６］烷氧基，Ｃ↓［１－６］烷氧基－Ｃ↓［１－６］烷氧基－Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧基－Ｃ↓［１－６］烷基，（Ｎ－Ｃ↓［１－６］烷氧基）－Ｃ↓［１－６］烷氨基羰基－Ｃ↓［１－６］烷氧基，（Ｎ－Ｃ↓［１－６］烷氧基）－Ｃ↓［１－６］烷氨基羰基－Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧基－Ｃ↓［１－６］烷基氨甲酰基，Ｃ↓［１－６］烷氧基－Ｃ↓［１－６］烷基羰基，Ｃ↓［１－６］烷氧基－Ｃ↓［１－６］烷基羰基氨基，１－Ｃ↓［１－６］烷氧基－Ｃ↓［１－６］烷基咪唑－２－基，２－Ｃ↓［１－６］烷氧基－Ｃ↓［１－６］烷基－４－氧代咪唑－１－基，１－Ｃ↓［１－６］烷氧基－Ｃ↓［１－６］烷基四唑－５－基，５－Ｃ↓［１－６］烷氧基－Ｃ↓［１－６］烷基四唑－１－基，６－烷氧基氨基羰基－Ｃ↓［１－６］烷氧基，Ｃ↓［１－６］烷氧基氨基羰基－Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧羰基，Ｃ↓［１－６］烷氧羰基－Ｃ↓［１－６］烷氧基，Ｃ↓［１－６］烷氧羰基－Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧羰基氨基－Ｃ↓［１...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P赫罗尔德，R马哈，S斯涂特茨，A斯托贾诺维克，V特欣克，N乔特兰德，D贝恩克，
申请(专利权)人：斯皮德尔实验股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]