作为肾素抑制剂的新型3-位具有杂原子的9-氮杂双环壬烯衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新型９－氮杂双环［３．３．１］壬烯衍生物及其相关化合物以及它们作为活性成分在制备药物组合物中的用途。本发明专利技术还涉及这些化合物制备方法、包含一种或多种所述化合物的药物组合物，并特别涉及它们作为肾素抑制剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通式I的新化合物。本专利技术还涉及这些化合物的制备方法、包含一种或多种式I化合物的药物组合物以及特别是它们在心血管疾病和肾机能不全中作为肾素抑制剂的用途。此外，这些化合物可以被认为是其它天冬氨酰蛋白酶的抑制剂，并由此可用作治疗疟疾的plasmepsins抑制剂以及作为白色念珠菌分泌的天冬氨酰基蛋白酶的抑制剂从而治疗真菌感染。在肾素-血管紧张素系统(RAS)中，生物活性的血管紧张素II(Ang II)是通过一种两步机制产生的。高度特异性的肾素酶断裂血管紧张肽原成为血管紧张素I(Ang I)，其然后通过较低特异性血管紧张素-转化酶(ACE)形成AngI。已知AngII作用于至少两个被称为AT1和AT2的受体亚型。其中AT1似乎传送Ang II大部分的已知功能，而AT2的作用仍然未知。RAS的调节代表了心血管疾病治疗中的主要进步。ACE抑制剂和AT1阻滞剂已被用于治疗高血压(Waeber B.等“The renin-angiotensin systemrole inexperimental and human hypertension”，in Berkenhager W.H.，Reid J.L.(eds)Hypertension，Amsterdam，Elsevier Science Publishing Co，1996，489-519；Weber M.A.，Am.J.Hypertens.，1992，5，247S)。此外，ACE抑制剂用于保护肾(Rosenberg M.E.等，Kidney International，1994，45，403；Breyer J.A.等，Kidney International，1994，45，S156)，用于预防充血性心力衰竭(Vaughan D.E.等，Cardiovasc.Res.，1994，28，159；Fouad-Tarazi F.等，Am.J.Med.，1988，84(Suppl.3A)，83)和心肌梗塞(Pfeffer M.A.et al.，N.Engl.J.Med.，1992，327，669)。开发肾素抑制剂的原理在于肾素的特异性(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)。肾素唯一已知的底物是血管紧张素原，其仅受到肾素作用(在生理条件下)。相反，ACE除了可以断裂Ang I外，还可断裂缓激肽且与胃促胰酶(一种丝氨酸蛋白酶)功能相交叉(Husain A.，J.Hypertens.，1993，11，1155)。在患者中，ACE的抑制会导致引起咳嗽的缓激肽积累(5～20％)以及潜在性的危急生命的急性自发水肿(0.1～0.2％)(Israili Z.H.et al.，Annalsof Internal Medicine，1992，117，234)。凝乳酶并非是通过ACE抑制剂来抑制的。因此，在接受ACE抑制剂治疗的患者中，仍可能形成Ang II。另一方面，AT1受体的阻断(例如通过洛沙坦)将其他的AT-受体亚型过度暴露于Ang II，Ang II的浓度通过AT1受体的阻断而被显著地提高。这可以在AT1受体拮抗体的安全与效能特征方面产生严重的问题。总之，不仅希望肾素抑制剂在安全性不同于ACE抑制剂和AT1阻滞剂，但更重要的是，还希望在它们阻挡RAS的效力方面也不同于ACE抑制剂和AT1阻滞剂。由于肾素抑制剂具有拟肽特征(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)而导致口腔活度不足，因而仅仅对肾素抑制剂进行了有限的临床实践(Azizi M.et al.，J.Hypertens.，1994，12，419；Neutel J.M.et al.，Am.Heart，1991，122，1094)。已经有数种化合物的临床研发由于它们存在成本高的问题而被终止了。仅仅有一个具有4个手性中心的化合物进入了临床试验(Rahuel J.et al.，Chem.Biol.，2000，7，493；Mealy N.E.，Drugs of theFuture，2001，26，1139)。因此，期待并在寻找一种可大规模制备的代谢稳定、可经口生物利用并充分可溶的肾素抑制剂。最近，公开了首个显示出较高体外活性的非肽肾素抑制剂(Oefner C.et al.，Chem.Biol.，1999，6，127；专利申请WO97/09311；Mrki H.P.et al.，Il Farmaco，2001，56，21)。然而，这些化合物的研发状态仍是未知的。本专利技术涉及一种非肽性的和低分子量的血管紧张肽原酶抑制剂的发现。并描述了长效作用的口腔活性的血管紧张肽原酶抑制剂在血压调节之外的指示中是有作用的，在这种血压调节指示中，可以将组织的血管紧张肽原酶-凝乳酶系统活化，从而导致病理生理学改变的局部功能，例如肾、心脏和血管改型、动脉粥样硬化、和可能的再狭窄。本专利技术描述了非肽类肾素抑制剂。特别地，本专利技术涉及通式I的新型化合物， 通式I其中X代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-；W是六元的、非苯并稠合的、苯环或杂芳环、在间位或对位被V取代；V代表键、-(CH2)r-、-A-(CH2)s-、-CH2-A-(CH2)t-、-(CH2)s-A-、-(CH2)2-A-(CH2)u-、-A-(CH2)v-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-、-O-CH2-CH(OCH3)-CH2-O-、-O-CH2-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-CH(CF3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-O-、-O-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-CH(CH3)-O-、-O-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH2CH2)-O-或-O-C(CH2CH2)-CH2-O-；A和B独立代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-；U代表芳基、杂芳基；T代表-CONR1-、-(CH2)pOCO-、-(CH2)pN(R1)CO-、-(CH2)pN(R1)SO2-或-COO-；Q代表低级亚烷基、低级亚烯基；M代表氢、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基；R1代表氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、芳基、环烷基-低级烷基；p为整数1、2、3或4；r为整数3、4、5或6；s为整数2、3、4或5；t为整数1、2、3或4；u为整数1、2或3；v为整数2、3或4；以及光学纯的对映体、对映体的混合物例如消旋物、非对映体、非对映体的混合物、非对映的消旋物、非对映消旋物的混合物、和该内消旋型、和药学上可接受的盐、溶剂配合物和晶体形式。在通式I的定义中——除非有另外的说明——术语“低级烷基”，单独或与其它基团结合时，是指含有1～7个、优选1～4个可本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ化合物＊＊＊通式Ⅰ其中Ｘ代表－Ｏ－；－Ｓ－；－ＳＯ－；－ＳＯ↓［２］－；Ｗ是六元的、非苯并稠合的、苯环或杂芳环、在间位或对位被Ｖ取代；Ｖ代表键、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］－、－Ａ－（ＣＨ↓［ ２］）↓［ｓ］－、－ＣＨ↓［２］－Ａ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｓ］－Ａ－、－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ａ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｕ］－、－Ａ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｖ］－Ｂ－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ａ－ＣＨ↓［２］－、－Ａ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｂ－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－Ａ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｂ－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ａ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ａ－ＣＨ↓［２］－、－Ａ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｂ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－Ａ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｂ－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－Ａ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｂ－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ａ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｂ－、－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（ＯＣＨ↓［３］）－ＣＨ↓［２］－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）－ＣＨ↓［２］－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（ＣＦ↓［３］）－ＣＨ↓［２］－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）－ＣＨ↓［２］－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｃ（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］）－Ｏ－、或－Ｏ－Ｃ（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］）－ＣＨ↓［２］－Ｏ－；Ａ和Ｂ独立代表－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］－ ；Ｕ代表芳基、杂芳基；Ｔ代表－ＣＯＮＲ↑［１］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＯＣＯ－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｎ（Ｒ↑［１］）ＣＯ－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｎ（Ｒ↑［１］）ＳＯ↓［２］－或－ＣＯＯ－；Ｑ代表低级 亚烷基、低级亚烯基；Ｍ代表氢、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基；Ｒ↑［１］代表氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、芳基、环...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：奥利维尔贝曾康，丹尼尔比尔，瓦尔特菲施利，尤博斯雷门，西尔维娅理查德比洛斯泰恩，托马斯韦勒，蒂埃里西费朗，
申请(专利权)人：埃科特莱茵药品有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]