【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡唑并噻唑甲酰胺及其作为PDGFR抑制剂的用途
[0001]本公开涉及PDGFR抑制剂及其使用方法。
技术介绍
[0002]蛋白激酶是催化蛋白中的特定残基磷酸化的酶家族。蛋白激酶在控制细胞生长、增殖、分化、代谢、细胞凋亡、细胞运动性、转录、翻译和其他信号传导过程中起关键作用。蛋白激酶的过表达或不适当表达在许多疾病和病症的发展中起重要作用,这些疾病和病症包括中枢神经系统病症、炎性病症、代谢病症、自身免疫疾病、心血管疾病、纤维化疾病、移植排斥、癌症和感染性疾病。
[0003]生长因子(GF)是人稳态的重要调节剂,参与维持细胞生长、分化和增殖之间的微妙平衡。因此,GF信号传导的调节异常与许多疾病有关,包括肿瘤学、免疫学、纤维增生、心血管、血管病症和肺高压。GF与几种不同的受体结合,这些受体通过磷酸化来激活特定受体而扩大信号,导致确认变化,增加对ATP的亲和力和下游蛋白的磷酸化,导致几个信号传导级联的激活。因此,GF或同源受体的微小变化可显著改变局部信号传导,并对许多疾病的发生和进展具有巨大影响。
[0004]血小板衍生生长因子(PDGF)是调节细胞生长和分裂的许多GF之一。PDGF通过激活两种高度特异性的跨膜受体酪氨酸激酶来施加其生物学应答,这两种酪氨酸激酶被称为PDGFRα和PDGFRβ并可形成三种不同的二聚体受体
‑
αα、ββ和αβ。这些受体可以以不同的特异性和效力与不同的二聚体PDGF配体(PDGF
‑
AA、PDGF
‑
BB、PDGF
‑< ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I0)的化合物:或其药学上可接受的盐,其中A为任选取代的苯基环、任选取代的吡啶基环,或含有1
‑
2个各自独立地为O、N或S的杂原子的任选取代的5元杂芳基环;R2为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的稠合杂环烷基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基;R3和R4各自独立地为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基;或者R3或R4中的一者可以为H;或者R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3
‑
12元杂环烷基环、任选取代的5
‑
12元桥联杂环烷基环、任选取代的4
‑
12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5
‑
12元螺杂环烷基环系,其中所述3
‑
12元杂环烷基环、5
‑
12元桥联杂环烷基环、4
‑
12元稠合杂环烷基环系或5
‑
12元螺杂环烷基环系除了包含R3和R4两者所连接的氮原子之外还可包含1
‑
3个各自独立地为O、S或N的其他杂原子;每个R5和每个R6独立地为H、C1‑
C6烷基或C3‑
C5环烷基;或者与同一碳原子连接的R5和R6可以与所述碳原子一起形成C3‑
C6环烷基环;或者与同一碳原子连接的R5和R6可以与所述碳原子一起形成C=O;或者R5或R6可以与R3或R4一起形成任选取代的3
‑
12元杂环烷基环、任选取代的5
‑
12元桥联杂环烷基环、任选取代的4
‑
12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5
‑
12元螺杂环烷基环系;n为1、2、3、4或5;并且当n为1时,L为
‑
NHC(O)
‑
或或者当n为2、3、4或5时,L为
‑
NHC(O)
‑
、
‑
NHS(O)2‑
、
‑
NHC(O)O
‑
、
‑
S(O)2NH
‑
、
‑
C(O)NH
‑
或
‑
NHC(O)NH。2.根据权利要求1所述的化合物,其中所述(Io)的化合物为式(I)的化合物:或其药学上可接受的盐,其中所述式(I)的化合物中的A为任选取代的苯基环、任选取代的吡啶基环,或含有1
‑
2个各自独立地为O、N或S的杂原子的任选取代的5元杂芳基环;R2为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的
杂环烷基;R3和R4各自独立地为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基;或者R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3
‑
12元杂环烷基环、任选取代的5
‑
12元桥联杂环烷基环、任选取代的4
‑
12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5
‑
12元螺杂环烷基环系,其中所述3
‑
12元杂环烷基环、5
‑
12元桥联杂环烷基环、4
‑
12元稠合杂环烷基环系或5
‑
12元螺杂环烷基环系除了包含R3和R4两者所连接的氮原子之外还可任选地包含1
‑
3个各自独立地为O、S或N的其他杂原子;每个R5和每个R6独立地为H、C1‑
C6烷基、C3‑
C5环烷基,或者与同一碳原子连接的R5和R6可以与所述碳原子一起形成C3‑
C6环烷基环;n为1、2或3;并且当n为1时,L为
‑
NHC(O)
‑
,并且当n为2或3时,L为
‑
C(O)NH
‑
、
‑
NHC(O)
‑
或
‑
NHC(O)NH。3.根据权利要求2所述的式(I)的化合物,其中所述化合物为式(IA)或式(IB)的化合物:或其药学上可接受的盐,其中R1为H、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、卤素、
‑
CN或C1‑
C4氟代烷基;R7为H、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、卤素、
‑
CN或
‑
CF3;并且X为N或CH。4.根据权利要求3所述的化合物,其中所述化合物为式(IA)的化合物。5.根据权利要求4所述的化合物,其中X为N。6.根据权利要求4所述的化合物,其中X为CH。7.根据权利要求3所述的化合物,其中所述化合物为式(IB)的化合物。8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R1为C1‑
C6烷基。9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R2为任选取代的杂芳基。10.根据权利要求9所述的化合物,其中所述任选取代的杂芳基为任选取代的5元杂芳基。11.根据权利要求10所述的化合物,其中所述任选取代的5元杂芳基为任选取代的吡唑基。12.根据权利要求9所述的化合物,其中所述任选取代的杂芳基为任选取代的6元杂芳基。13.根据权利要求12所述的化合物,其中所述任选取代的6元杂芳基为任选取代的吡啶
基。14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中L为
‑
C(O)NH
‑
。15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物,其中L为
‑
NHC(O)
‑
。16.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物,其中L为或
‑
NHC(O)NH
‑
。17.根据权利要求15所述的化合物,其中n为1。18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物,其中n为2。19.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物,其中n为3。20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中每个R5和每个R6为H。21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R3为任选取代的烷基并且R4为任选取代的杂环烷基。22.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3
‑
12元杂环烷基环、任选取代的5
‑
12元桥联杂环烷基环;任选取代的4
‑
12元稠合杂环烷基环系,或任选取代的5
‑
12元螺杂环烷基环系,其中所述3
‑
12元杂环烷基环、5
‑
12元桥联杂环烷基环、4
‑
12元稠合杂环烷基环系和5
‑
12元螺杂环烷基环系除了包含与R3和R4二者所连接的氮原子之外还任选地包含1
‑
3个各自独立地为O、S或N的杂原子。23.根据权利要求22所述的化合物,其中R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3
‑
12元杂环烷基环。24.根据权利要求22所述的化合物,其中R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的5
‑
12元桥联杂环烷基环。25.根据权利要求22所述的化合物,其中R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的5
‑
12元螺杂环烷基环。26.根据权利要求22所述的化合物,其中R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的4
‑
12元稠合杂环烷基环系。27.根据权利要求2所述的化合物,其中所述化合物为:N
‑
(5
‑
((2
‑
(2
‑
氮杂二环[2.2.2]辛
‑2‑
基)乙基)氨基甲酰基)
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;N
‑
(5
‑
((2
‑
(4
‑
氮杂螺[2.4]庚
‑4‑
基)乙基)氨基甲酰基)
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;N
‑
(5
‑
((2
‑
(5
‑
氮杂螺[3.4]辛
‑5‑
基)乙基)氨基甲酰基)
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;N
‑
(5
‑
((2
‑
(9
‑
氮杂二环[3.3.1]壬
‑9‑
基)乙基)氨基甲酰基)
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;N
‑
(5
‑
((2
‑
(3
‑
氮杂二环[3.1.1]庚
‑3‑
基)乙基)氨基甲酰基)
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;2
‑
(1
‑
环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
(5
‑
((2
‑
(2,2
‑
二甲基吡咯烷
‑1‑
基)乙基)氨基甲酰基)
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;N
‑
(5
‑
((2
‑
(2,2
‑
二甲基吡咯烷
‑1‑
基)乙基)氨基甲酰基)
‑2‑
甲基
‑
吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(吡啶
‑4‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;N
‑
(5
‑
((2
‑
(2,2
‑
二甲基吡咯烷
‑1‑
基)乙基)氨基甲酰基)
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(1
‑
甲
基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;N
‑
(5
‑
((2
‑
(2,2
‑
二甲基吡咯烷
‑1‑
基)乙基)氨基甲酰基)
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;N
‑
(5
‑
(3
‑
(2,2
‑
二甲基吡咯烷
‑1‑
基)丙酰胺基)
‑2‑
甲基
‑
吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;N
‑
(5
‑
(3
‑
(2,2
‑
二甲基吡咯烷
‑1‑
基)丙酰胺基)
‑2‑
甲基
‑
吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;N
‑
(5
‑
(3
‑
(2,2
‑
二甲基吡咯烷
‑1‑
基)丙酰胺基)
‑2‑
甲基
‑
吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;N
‑
(5
‑
(2
‑
(2,2
‑
二甲基吡咯烷
‑1‑
基)乙酰胺基)
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;N
‑
(5
‑
(2
‑
(4,4
‑
二氟哌啶
‑1‑
基)乙酰胺基)
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;2
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
甲基
‑5‑
(2
‑
(甲基(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)氨基)乙酰胺基)吡啶
‑3‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;N
‑
(5
‑
(2
‑
(4
‑
氮杂螺[2.4]庚
‑4‑
基)乙酰胺基)
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;2
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
甲基
‑5‑
(2
‑
(1
‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
c]吡啶
‑
6(7H)
‑
基)乙酰胺基)吡啶
‑3‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;N
‑
(5
‑
(2
‑
(2
‑
氧杂
‑6‑
氮杂螺[3.4]辛
‑6‑
基)乙酰胺基)
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;N
‑
(5
‑
(2
‑
(2
‑
氧杂
‑7‑
氮杂螺[4.4]壬
‑7‑
基)乙酰胺基)
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;N
‑
(5
‑
(2
‑
(2
‑
氧杂
‑5‑
氮杂螺[3.4]辛
‑5‑
基)乙酰胺基)
‑2‑
甲基
‑
吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;N
‑
(5
‑
(2
‑
(1
‑
氧杂
‑7‑
氮杂螺[4.4]壬
‑7‑
基)乙酰胺基)
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;N
‑
(5
‑
(2
‑
(3,3
‑
二甲基氮杂环丁烷
‑1‑
基)乙酰胺基)
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;N
‑
(5
‑
(2
‑
(3,4
‑
二氢
‑
2,7
‑
萘啶
‑
2(1H)
‑
基)乙酰胺基)
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;N
‑
(5
‑
(2
‑
(2
‑
氧杂
‑6‑
氮杂螺[3.5]壬
‑6‑
基)乙酰胺基)
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;N
‑
(5
‑
(2
‑
(2
‑
氧杂
‑5‑
氮杂螺[3.5]壬
‑5‑
基)乙酰胺基)
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;(R)
‑2‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
甲基
‑5‑
(2
‑
(2
‑
甲基
‑
吡咯烷
‑1‑
基)乙酰胺基)吡啶
‑3‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;(S)
‑2‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
甲基
‑5‑
(2
‑
(2
‑
甲基
‑
吡咯烷
‑1‑
基)乙酰胺基)吡啶
‑3‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;
N
‑
(5
‑
(2
‑
(3,3
‑
二甲基吡咯烷
‑1‑
基)乙酰胺基)
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(1
‑
(2
‑
羟乙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;N
‑
(5
‑
(2
‑
(5
‑
氮杂螺[3.4]辛
‑5‑
基)乙酰胺基)
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(1
‑
(2
‑
羟乙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;N
‑
(5
‑
(2
‑
(6
‑
氮杂螺[3.4]辛
‑6‑
基)乙酰胺基)
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(1
‑
(2
‑
羟乙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;N
‑
(5
‑
(2
‑
(6
‑
氮杂螺[2.5]辛
‑6‑
基)乙酰胺基)
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(1
‑
(2
‑
羟乙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;N
‑
(5
‑
(2
‑
(5
‑
氮杂螺[2.4]庚
‑5‑
基)乙酰胺基)
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(1
‑
(2
‑
羟乙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;(R)
‑2‑
(1
‑
(2
‑
羟乙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
甲基
‑5‑
(2
‑
(2
‑
甲基
‑
哌啶
‑1‑
基)乙酰胺基)吡啶
‑3‑
基)吡唑并[5,1
‑
b]噻唑
‑7‑
甲酰胺;(S)
‑2‑
(1
‑
(2
‑
羟乙基)
‑
1H
‑
【专利技术属性】
技术研发人员:大卫,
申请(专利权)人:埃科特莱茵药品有限公司,
类型:发明
国别省市:
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